馮新慶

( 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院CCU，北京100091)

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)患者常因心功能失代償需要反復(fù)住院治療，社會及經(jīng)濟負擔巨大，已成為最嚴重的全球性健康問題之一。容量負荷過重和肺充血是絕大多數(shù)急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)患者住院的主要原因［1-3］。血液超濾是治療鈉水潴留的“金標準”，采用超濾技術(shù)有效處理液體潴留顯示了良好的臨床前景，已成為國際研究熱點。

1 鈉在CHF 中的重要作用

鈉離子是細胞外液最重要的陽離子，體內(nèi)鈉總量決定了細胞外液的總量。CHF 患者水腫發(fā)生的主要原因首先是體內(nèi)鈉總量的增加，而不是水。CHF 時鈉水潴留首先是鈉潴留，這是交感-腎上腺系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，腎小管鈉重吸收增加的結(jié)果。鈉的增加必然伴隨體內(nèi)水的蓄積，隨后細胞外液量增加。另一方面，鈉潴留本身也構(gòu)成了放大神經(jīng)內(nèi)分泌激活反饋環(huán)的一部分［4］。

鈉水潴留導(dǎo)致肺充血和心室充盈壓升高，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、端坐呼吸、啰音等。同時，室壁張力增加會使冠狀動脈灌注減少，導(dǎo)致心內(nèi)膜下心肌缺血，促進細胞凋亡、壞死。另外，室腔擴大和心室球形重塑引起或加重二尖瓣和三尖瓣反流，造成心功能進一步惡化［5］。右心壓力上升引起心肌間質(zhì)水腫、心肌收縮力下降［6］。靜脈壓升高臨床上會導(dǎo)致腎血流下降、腎小球濾過率降低和鈉排泌減少［7］。這些不良的病理生理后果，最終在結(jié)構(gòu)心臟病的基礎(chǔ)上，進一步惡化心室收縮和舒張功能，形成惡性循環(huán)。因此，如何安全有效地處理容量負荷是CHF 治療的重要靶標。

2 利尿劑面臨的挑戰(zhàn)

利尿劑是目前糾正容量負荷過重、緩解肺充血癥狀最常用的藥物，但是利尿劑的效果不盡人意。大量的研究顯示，即使規(guī)范化治療的住院患者，多數(shù)CHF患者的容量負荷過重也沒有得到有效糾正。ADHERE注冊研究中，21%的患者出院時體質(zhì)量沒有變化甚至增加;住院過程中，體質(zhì)量減少＜10 磅(4.536 kg)者占74%，也就是說體質(zhì)量不達標者近3/4［1］。利尿劑抵抗也是CHF 利尿治療面臨的挑戰(zhàn)之一，約占CHF患者中的1/3 ～1/4。

呋塞米會激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，降低腎小球濾過率。Bayliss 等［8］和Francis 等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈使用呋塞米使腎小球濾過率降低15%，腎血流也相應(yīng)下降;血漿去甲腎上腺素、腎素和醛固酮水平升高。事實上，神經(jīng)內(nèi)分泌激活與病死率直接相關(guān)。Gottlieb等［10］對63 例CHF 患者的研究發(fā)現(xiàn)，呋塞米會明顯降低腎小球濾過率。腎小球濾過率越低，需要的利尿劑劑量就越大，病死率越高。

利尿劑對CHF 遠期轉(zhuǎn)歸的影響，迄今為止尚無隨機對照臨床試驗數(shù)據(jù)。但ADHERE 研究［1］顯示，使用利尿劑同時伴肌酐水平升高者病死率更高，住院時間更長。有腎功能不全且使用利尿劑者，病死率為7.8%，不使用者為5.5%;腎功能正常且使用利尿劑者病死率為3.3%，不使用者為2.7%。病死率最高的一組是長期使用利尿劑伴肌酐升高患者。該研究還發(fā)現(xiàn)，無論基礎(chǔ)腎功能如何，長期使用利尿劑治療的患者病死率更高。

在循證醫(yī)學(xué)的時代，這一目前“最好”的緩解癥狀的治療工具，因為自身藥理性質(zhì)的限制，違背了總的治療目標，可能導(dǎo)致有違初衷的結(jié)果。

3 血液超濾是糾正鈉水潴留的“金標準”

采用血液超濾脫水糾正鈉水潴留已有30 余年歷史。與腎小球濾過原理類似，濾器在超濾泵負壓吸引下，利用半透膜兩側(cè)建立的壓力梯度濾出水分及中小分子物質(zhì)，蛋白和血細胞不能透過濾膜孔而被留存，形成超濾液。超濾液的形成不依賴溶質(zhì)的濃度梯度，鈉和水等小分子溶質(zhì)能自由通過半透膜。臨床上可以根據(jù)患者的具體負荷狀況，確定需要清除的液體總量和超濾速度，實現(xiàn)可調(diào)、可控、可預(yù)測的機械脫水。相比之下，利尿劑量效關(guān)系差，利尿效果不能預(yù)測。超濾液成分相當于原尿，電解質(zhì)濃度和晶體滲透壓與血漿相同。因此，理論上單純超濾不影響血漿鉀、鈉、氯、碳酸氫鹽水平，不會造成電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂。

超濾緩解鈉潴留優(yōu)于利尿劑。緩解鈉水潴留的核心是鈉，人體鈉總量決定細胞外液總量，決定充血癥狀的嚴重程度。以呋塞米為代表的利尿劑產(chǎn)生的是低張尿［11］，尿鈉濃度約為60 mmol/L。正常血鈉濃度為140 mmol/L 時，每排出1 L 尿，會有80 mmol 的鈉存留體內(nèi);如果體內(nèi)有10 L 的鈉水潴留，充分利尿后會有800 mmol(18.4 g)鈉滯留體內(nèi)。而超濾液鈉濃度與血漿相等，1 L 超濾液排出140 mmol 的鈉，與利尿劑排出60 mmol 鈉相比，等量的液體清除，超濾的排鈉能力是利尿的2 倍多，糾正鈉潴留效果更好。

超濾機械脫水對CHF 患者有良好的血流動力學(xué)效應(yīng)。Marenzi 等［12］測量了24 例CHF 患者超濾前后的血流動力學(xué)反應(yīng)?？偝瑸V量為(4 880±896)mL，隨著超濾量的增加，肺毛細血管楔壓(PWP)和右房壓(RAP)逐步下降，心排血量(CO)和每搏量(SV)提高，見圖1。

圖1 血液超濾對CHF 患者的血流動力學(xué)作用

4 臨床試驗

血液超濾治療CHF 的臨床嘗試已有30 余年歷史，主要雜志上已發(fā)表了100 余篇論文。但早期的研究采用的是連續(xù)性血液凈化或血液透析設(shè)備，因為臨床使用不便，這些研究多為單中心和小樣本的零星觀察研究，難以形成有力的證據(jù)。隨著便攜式心力衰竭專用單純超濾設(shè)備的出現(xiàn)，超濾治療CHF 重新引起了臨床極大的關(guān)注。

Dahle 等［13］的研究針對ADHF 患者首先驗證了采用外周靜脈建立體外循環(huán)實現(xiàn)血液超濾是可行的。9例ADHF 患者使用2 個18G 靜脈導(dǎo)管建立淺表靜脈-靜脈超濾，超濾持續(xù)(33.3 ±20.0)h，總超濾量(7.0 ±4.9)L，患者體質(zhì)量下降(6.2 ±5.0)kg。為CHF 現(xiàn)代超濾治療CHF 奠定了基礎(chǔ)。

RAPID-CHF 試驗［14］共入選40 例ADHF 患者，在入院24 h 內(nèi)隨機分配到早期超濾或利尿劑組，超濾組限定單次8 h 治療。超濾組和利尿劑組24 h 平均液體清除量分別為4 650 mL 和2 838 mL(P=0.001)，主要終點體質(zhì)量下降分別為2.5 kg 和1.86 kg(P=0.240)。在清除液體量而言，超濾治療優(yōu)于利尿劑，而且超濾過程安全，患者耐受良好。

Costanzo 等［15］對20 例ADHF 伴利尿劑抵抗的患者，入院早期(4.7 ±3.5)h 開始超濾治療。結(jié)果顯示，平均總超濾量達到(8 654 ±4 205)mL，12 例患者(60%)3 d 內(nèi)出院。與超濾前基線數(shù)據(jù)比較，隨訪第30 天和第90 天的體質(zhì)量明顯下降(P=0.06)，癥狀明顯改善(P=0.003)，血肌酐沒有明顯變化。超濾能夠縮短住院時間，改善心功能狀態(tài)，臨床獲益持續(xù)3 個月。

UNLOAD 研究是迄今最大規(guī)模的評價超濾治療的ADHF 隨機對照試驗［16］。該研究共28 個中心參加，入選200 例收縮期心力衰竭住院患者，隨機分到早期超濾組(住院24 h 內(nèi))或常規(guī)治療組。超濾組住院后48 h 內(nèi)不用利尿劑，超濾量和速度(最大500 mL/h)由負責醫(yī)師確定。常規(guī)治療組靜脈使用門診利尿劑劑量的2 倍以上。

結(jié)果顯示，超濾組比常規(guī)治療組體質(zhì)量降低更多［(5.0 ±3.1)kg vs(3.1 ±3.5)kg，P=0.001］，呼吸困難緩解兩組相似。超濾組90 d 再住院率更低(18.6%vs 32.2%，P=0.04)。安全指標方面，超濾組低血鉀更少(1% vs 12%，P= 0.018)，出院時肌酐升高(＞26.5 μmol/L)的比例兩組相似(22.6%vs 19.8%，P=0.709)。

UNLOAD 試驗回答了超濾治療ADHF 的幾個重要問題。超濾在降低體質(zhì)量和減少再住院等終點指標上，優(yōu)于常規(guī)藥物治療。對于CHF 遠期轉(zhuǎn)歸，超濾明顯減少再住院和對醫(yī)療資源的占用。試驗證明超濾治療CHF 是安全的。

急性失代償性心力衰竭心腎挽救研究(Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure，CARRESS-HF)是近期發(fā)表的一項重要試驗［17］。該研究入選的是ADHF 伴腎功能惡化的患者，188 例患者被隨機分配到階梯藥物治療或血液超濾治療組，藥物治療組調(diào)整利尿劑和其他藥物直到每日尿量達到3 ～5 L。研究主要終點為96 h 患者體質(zhì)量和血肌酐水平的變化。結(jié)果顯示，兩種治療策略在體質(zhì)量減輕方面作用相似［(5.5 ± 5.1)kg vs (5.7 ± 3.9)kg，P=0.58］;階梯藥物治療組血肌酐無明顯變化，而超濾組肌酐明顯升高［－ (3.5 ±46.9)μmol/L vs (20.3 ±61.9)μmol/L，P=0.003］;兩組病死率和因心力衰竭住院率方面無差別，但血液超濾組有更多的嚴重不良事件(72% vs 57%，P=0.03)。

在超濾治療ADHF 研究陽性結(jié)果一邊倒的情況下，這是一項非常有意義的研究。對于ADHF 伴腎功能惡化的患者，超濾治療并不優(yōu)于強化藥物治療方案，發(fā)生腎功能惡化者更多。同時，研究者也注意到，針對心腎綜合征這一特定的患者人群，無論采取哪種治療策略，總體預(yù)后都很差，1/3 的患者在60 d 內(nèi)因心力衰竭死亡或再次住院。治療這些患者仍是一個挑戰(zhàn)，需要尋找更好的治療方法。

對利尿劑反應(yīng)差的患者，血液超濾是很好的替代，該研究未納入此類患者。超濾組出現(xiàn)腎功能惡化的原因尚不清楚，有學(xué)者認為肌酐的一過性升高不一定反映了腎功能的惡化，也有可能與血液濃縮有關(guān)，減慢超濾速度可能有較好效果。

在日常臨床實踐中，藥物治療緩解充血癥狀，每個醫(yī)院的用藥差異很大。達到CARRESS-HF 研究藥物治療組每日3 ～5 L 尿量不太現(xiàn)實。ADHERE 數(shù)據(jù)庫中［1，18］，73%的ADHF 患者住院期間體質(zhì)量下降＜4.5 kg，而該研究中平均體質(zhì)量下降為5.5 kg。短期大量利尿臨床上顧慮較大，CARRESS-HF 的藥物階梯治療實施困難。

ADHF 出現(xiàn)心腎綜合征是最大神經(jīng)內(nèi)分泌激活和嚴重心腎軸紊亂的表現(xiàn)，針對ADHF 病理生理下游的任何治療(包括超濾)都不可能從根本上改善臨床轉(zhuǎn)歸。早期使用超濾可能獲益最大，而不應(yīng)該到了晚期作為挽救性治療。

AVOID-HF 研究是正在進行的一項隨機對照試驗，該研究計劃入選800 例肌酐＜265 μmol/L 的ADHF 患者。研究目的是與靜脈利尿劑比較，考察超濾是否能減少心力衰竭事件。這是迄今入選樣本量最大的研究，期待能回答超濾治療對心力衰竭事件的影響。

超濾作為治療CHF 的新方法，已發(fā)表的臨床研究加深了我們對心力衰竭的認識，并顯示了很好的治療前景。但是仍有諸多問題有待回答，比如，明確界定超濾的最佳指征和超濾治療的最佳時機，什么類型患者獲益最大?有沒有其他難以預(yù)測的不良反應(yīng)?未來需要更多、更大規(guī)模臨床試驗來回答這些問題。

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