師幸偉 綜述 謝剛 審校

(長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢430010)

慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是各種器質(zhì)性心臟病的終末階段，其病死率高、易復(fù)發(fā)，是心內(nèi)科住院患者中重復(fù)住院率最高的病種。CHF時(shí)心臟的電重構(gòu)導(dǎo)致各類心律失常的發(fā)生率較高，它不僅可引起和加重心力衰竭，而且可引起心臟性猝死，這也是CHF患者死亡的重要原因之一，有研究提示心源性猝死中有心力衰竭病史的患者占40% ～50%[1]。無(wú)創(chuàng)猝死預(yù)測(cè)指標(biāo)依照評(píng)價(jià)方向可分為五類:(1)心肌異常:包括心胸比、射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)、心臟直徑和心肌梗死面積、6分鐘步行試驗(yàn)、心功能評(píng)估、肌鈣蛋白和腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)等。(2)心電障礙:包括室性心律失常、心室晚電位、QT間期及離散度測(cè)定、QRS波時(shí)限、窄高QRS波群、碎裂 QRS波、缺血性 J波、J波綜合征、T 波峰－末(Tpeak－end，Tp－e)間期和 T 波電交替(T－wave alternans，TWA)等。(3)自主神經(jīng)功能障礙:包括心率變異性、竇性心率震蕩、運(yùn)動(dòng)后早期心率恢復(fù)、壓力感受器敏感性測(cè)定和心率減速力(deceleration capacity of rate，DC)等。(4)血管受損:ST－T 動(dòng)態(tài)改變、冠狀動(dòng)脈造影、高敏C反應(yīng)蛋白(high－sensitivity C－reactive protein，hsCRP)。(5)基因缺陷:離子通道檢測(cè)和基因檢測(cè)。上述有些檢測(cè)指標(biāo)已被納入國(guó)際專家共識(shí)和指南，指導(dǎo)著猝死高危者的預(yù)防性治療或成為埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)的植入標(biāo)準(zhǔn)[2]。

傳統(tǒng)指標(biāo)如年齡、性別、血壓、體質(zhì)量指數(shù)、紐約心功能分級(jí)、基礎(chǔ)心臟疾病、合并其他慢性疾病等因素作為心力衰竭患者預(yù)后指標(biāo)已被大家共識(shí)，但由于不具有針對(duì)性，或干擾因素多，或分層不夠詳細(xì)等，指導(dǎo)下一步治療的作用有限。在CHF患者中，目前最有代表性、最值得推廣的無(wú)創(chuàng)猝死預(yù)測(cè)指標(biāo)有以下幾種。

1 反映心功能的EF值和BNP

Gorgels等[3]的研究提示:EF值＜30%的患者發(fā)生心源性猝死的概率是7.5%，遠(yuǎn)高于EF值＞50%時(shí)的1.4%。2012年歐洲心力衰竭指南建議 EF值＜35%的心臟病患者須植入ICD預(yù)防猝死[2]。反映心臟結(jié)構(gòu)改變的檢查有超聲心動(dòng)圖和核磁共振成像(MRI)，后者具有很高的時(shí)間和空間分辨率，容積測(cè)量結(jié)果可靠性高，成為心臟容積測(cè)量的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。但因操作時(shí)間長(zhǎng)、價(jià)格昂貴、方便性差等原因目前尚未大范圍推廣，超聲仍為目前臨床應(yīng)用最為廣泛的檢查手段，但EF值的正確性受心腔大小、瓣膜反流和計(jì)算方法的影響。Simpson法較傳統(tǒng)平面測(cè)量法明顯減小對(duì)EF值的影響，新指標(biāo)左室收縮末期容積和左房容積的測(cè)量?jī)r(jià)值要高于左室舒張末期容積、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和冠狀動(dòng)脈病變程度[5]，以上新進(jìn)展有待臨床進(jìn)一步推廣，另外受心力衰竭病因所致，有時(shí)難于區(qū)分心力衰竭猝死是因心律失常還是因泵衰竭導(dǎo)致的死亡，因此，EF值對(duì)心源性猝死預(yù)測(cè)價(jià)值有限，仍需結(jié)合其他指標(biāo)評(píng)價(jià)猝死風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)反映心功能的指標(biāo)為BNP，一項(xiàng)對(duì)心肌梗死后猝死風(fēng)險(xiǎn)的研究提示:BNP為最有力的預(yù)測(cè)猝死指標(biāo)，相對(duì)危險(xiǎn)度為4.4，且獨(dú)立于其他預(yù)測(cè)指標(biāo)，但如能聯(lián)合EF進(jìn)行猝死評(píng)價(jià)，則明顯提高預(yù)測(cè)價(jià)值[6]。然而BNP的檢測(cè)目前主要應(yīng)用于鑒別診斷CHF，其對(duì)心源性猝死的預(yù)測(cè)價(jià)值尚有待大規(guī)模研究，另外干擾BNP升高的因素和判定猝死風(fēng)險(xiǎn)高的BNP切點(diǎn)仍有待研究，N－終端腦鈉肽(N－terminal brain natriuretic peptide，NT－proBNP)的出現(xiàn)無(wú)疑改進(jìn)了以上缺陷[2]。

2 反映心電障礙發(fā)生情況

2.1 惡性心律失常

通常采用Lown分級(jí)法，其分級(jí)重點(diǎn)考慮了血流動(dòng)力學(xué)的影響，而后者取決于室性期前收縮發(fā)生的頻率、提前出現(xiàn)的程度，且與病因、基礎(chǔ)心臟病的嚴(yán)重程度、心功能等有關(guān)。Lown分級(jí)法最早用于對(duì)急性心肌梗死患者的研究，但目前CHF也套用了該標(biāo)準(zhǔn)，其標(biāo)準(zhǔn)的有效性有待進(jìn)一步驗(yàn)證，Doval等[7]研究顯示:非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速和成對(duì)室性期前收縮的CHF患者總體病死率和猝死率增加明顯，以上兩種心律失常的頻發(fā)是CHF患者猝死風(fēng)險(xiǎn)的可靠預(yù)警指標(biāo)。雖然新指標(biāo)層出不窮，但作為一項(xiàng)最簡(jiǎn)單、最方便的猝死預(yù)警指標(biāo)，惡性心律失常的檢出仍有較大的實(shí)用意義。

2.2 QRS波群寬度

寬QRS患者心室不同步現(xiàn)象嚴(yán)重，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變和收縮功能受損，與那些窄QRS波患者相比有較高的猝死率。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)的植入推薦與此有關(guān)。隨著研究的深入，人們認(rèn)識(shí)到機(jī)械不同步和心電不同步間并非完全相關(guān)，有研究顯示QRS波群≥120 ms的CHF患者中，有30% ～40%無(wú)左室機(jī)械收縮不同步，相反，QRS波群正?；颍?20 ms的CHF患者中有27%存在左室機(jī)械不同步[8]。因此關(guān)于植入CRT的入選標(biāo)準(zhǔn)不再局限于心電圖，臨床上亦通過(guò)超聲心動(dòng)圖在左、右室流出道部位分別測(cè)量左、右室射血前時(shí)間，并計(jì)算它們的差值來(lái)評(píng)估室間不同步;而室內(nèi)不同步則主要通過(guò)組織多普勒成像(tissue Doppler image，TDI)來(lái)計(jì)算心室壁峰值收縮速度的差異，或者計(jì)算左室12節(jié)段收縮速度達(dá)峰時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)獲得[9];另有研究認(rèn)為超聲提供的信息并不準(zhǔn)確，MRI三維技術(shù)可以顯示左心室機(jī)械激動(dòng)順序和最遲激動(dòng)的心肌節(jié)段，但該項(xiàng)技術(shù)尚未廣泛使用，而且由于MRI檢查和CRT裝置相矛盾，故其應(yīng)用前景受到限制[10－11]。

2.3 TWA

TWA是反映心肌復(fù)級(jí)的過(guò)程。Klingenheben的研究顯示:TWA在CHF患者中預(yù)測(cè)猝死的靈敏度、專一性、陰性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為100%、53%、100%和24%;TWA陽(yáng)性者多數(shù)需植入ICD治療，TWA陰性者則不一定要植入ICD，雖然MASTERⅠ試驗(yàn)對(duì)TWA或微伏T波電交替(microvolt TWA，MTWA)作為心力衰竭猝死危險(xiǎn)分層提出質(zhì)疑，但更多試驗(yàn)如ABCD研究、ALPHA研究或更多專家相信:TWA或MTWA與心源性猝死和致死性室性心律失常有關(guān)，其可以作為ICD治療患者再發(fā)心律失常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12－13]。隨著MTWA與運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)或長(zhǎng)程心電圖的結(jié)合，更進(jìn)一步推動(dòng)了該項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)的應(yīng)用，是一個(gè)有希望用于心源性猝死危險(xiǎn)分層的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)。但是我們也看到:TWA的檢測(cè)受心率的影響明顯，當(dāng)心率在100～120次/min時(shí)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性最高，而且當(dāng)有心房顫動(dòng)、頻發(fā)房性期前收縮、患者不能運(yùn)動(dòng)或難以達(dá)到目標(biāo)心率時(shí)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性下降，藥物(如β受體阻滯劑)對(duì)MTWA的影響程度尚無(wú)定論等。

2.4 Tp－e 間期

Tp－e反映了由于3層心肌復(fù)極不一致造成的跨室壁離散度，臨床觀察發(fā)現(xiàn)惡性心律失常發(fā)生的增加與Tp－e增大有關(guān)。從電生理學(xué)看:Tp－e間期是左心室壁心外膜下心室肌層復(fù)極完畢到M細(xì)胞中層復(fù)極完畢的時(shí)間間期，其為心肌動(dòng)作電位中復(fù)極2、3相代數(shù)和的一部分，另一個(gè)指標(biāo)QT間期反映的是M細(xì)胞的激動(dòng)時(shí)間(包括除極和復(fù)極)，其覆蓋了整個(gè)動(dòng)作電位時(shí)間。Gupta提出的或 Tp－e/QT 可排除心率快慢和體質(zhì)量變化對(duì)其產(chǎn)生的影響，較Tp－e有明顯的優(yōu)越性[14]。Tp－e/QT將反映跨壁離散時(shí)間在整個(gè)M細(xì)胞激動(dòng)時(shí)間中的大小。其比值異常增大或減小，都將造成M細(xì)胞所在的心肌中層與內(nèi)、外膜間巨大電位差，引發(fā)折返，產(chǎn)生心室顫動(dòng);Prasad等[15]發(fā)現(xiàn)健康人Tp－e/QT近似等于0.21，且心率為60～100次/min時(shí)相對(duì)穩(wěn)定。蘇顯明等[16]的研究顯示心源性猝死患者的 Tp－e/QT≥0.22者占60% ～71%，說(shuō)明Tp－e/QT比值在預(yù)測(cè)心源性猝死發(fā)生方面可作為一個(gè)新指標(biāo)，同時(shí)當(dāng)Tp－e/QT值≤0.15時(shí)，也易發(fā)生心室顫動(dòng)。因此Tp－e/QT值只適合處于合適的范圍，由于目前Tp－e/QT比值的正常值未能確定，故臨床推廣尚有賴研究佐證。

3 心率減速力

自主神經(jīng)紊亂是CHF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能亢進(jìn)和迷走神經(jīng)功能降低。其紊亂的程度與CHF的預(yù)后和病死率有密切關(guān)系。過(guò)去人們多關(guān)注交感神經(jīng)亢進(jìn)，現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到迷走神經(jīng)下降的程度要大于交感神經(jīng)亢進(jìn)的程度，并且有了對(duì)迷走神經(jīng)功能狀態(tài)單獨(dú)檢測(cè)手段:心率減速力，其通過(guò)對(duì)動(dòng)態(tài)心電圖分析，定量評(píng)估受檢者迷走神經(jīng)張力的高低，進(jìn)而篩選和預(yù)警猝死高?；颊?。Bauer等[17]的研究指出:在急性心肌梗死后的回顧性研究中，心率減速力的猝死敏感性為67.6%，不僅LVEF值≤30%者全部入選，而且在LVEF值＞30%的患者中，心率減速力的敏感性亦達(dá)57.5%。心率減速力的檢測(cè)克服了猝死指標(biāo)不能定量評(píng)估的問(wèn)題，且受干擾較少，并能把迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)功能通過(guò)無(wú)創(chuàng)的方法區(qū)別開來(lái)，較心率變異性和竇性心率震蕩等指標(biāo)明顯優(yōu)越，但這種新方法同樣需在竇性心律下測(cè)量，這在CHF伴有持續(xù)性心房顫動(dòng)的患者中是一遺憾。

4 非特異性炎癥標(biāo)志物

C反應(yīng)蛋白(CRP)是最主要的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的炎性標(biāo)志物。CRP并非ACS特有的標(biāo)志物，只要體內(nèi)其他部位有炎癥存在，CRP均可升高，但CRP對(duì)ACS患者仍有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值。Suzuki等[18]發(fā)現(xiàn)冠心病患者外周循環(huán)中與冠狀動(dòng)脈內(nèi)的hsCRP水平幾乎相同，而高濃度的CRP與薄纖維帽中粥樣斑塊的數(shù)量高度相關(guān)。而且像CRP這樣的炎癥因子不僅是疾病發(fā)作的表現(xiàn)，還可進(jìn)一步造成機(jī)體的損傷，因此重視炎癥因子對(duì)于預(yù)防猝死就有了極大的意義，大量臨床研究表明:當(dāng)ACS患者h(yuǎn)sCRP＞3 mg/L時(shí)提示預(yù)后不良，其血漿hsCRP水平與再發(fā)心絞痛和心肌梗死、猝死等心血管事件的危險(xiǎn)性密切相關(guān)[19]。Anouk 等[20]研究提出:血漿CRP高表達(dá)和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少是急性心肌梗死后心肌破裂的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，CRP為60 mg/L時(shí)，敏感性為79%，特異性為78%;淋巴細(xì)胞(lympholeukocyte cell，Lyc)比例為11%，敏感性為75%，特異性為75%。兩者聯(lián)合的新公式:CRP(mg/L)－10×Lyc(%)，CRP和Lyc分別為急性心肌梗死發(fā)生96 h內(nèi)CRP峰值和最低淋巴細(xì)胞占白細(xì)胞計(jì)數(shù)的百分?jǐn)?shù)，其分值越低，表明急性心肌梗死后機(jī)械并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)性越低;當(dāng)分值為50時(shí)，敏感性為90%，特異性為83%。CHF患者尤其基礎(chǔ)疾病為缺血性心肌病者病情反復(fù)的常見原因是冠狀動(dòng)脈事件的再次發(fā)生，因此反映炎癥程度的CRP或hsCRP對(duì)于患者病情轉(zhuǎn)歸和猝死發(fā)生有明顯預(yù)測(cè)價(jià)值，但我們也認(rèn)識(shí)到CRP的特異性差，基因技術(shù)制成的多種易損斑塊標(biāo)志物的試劑盒的推廣有望彌補(bǔ)這方面的缺憾。

5 多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合評(píng)分模式

心力衰竭患者往往存在多種危險(xiǎn)因素，它們相互作用，效果相互疊加，直接影響預(yù)后的好壞和猝死的風(fēng)險(xiǎn)。隨著研究深入，多因素評(píng)分模式的出現(xiàn)為我們科學(xué)、全面、客觀地評(píng)估心力衰竭提出了一種新的思路。

作為一種綜合性指標(biāo)，簡(jiǎn)單易行和實(shí)用可信是最大的優(yōu)點(diǎn)，作為新的綜合指標(biāo)，MUSIC危險(xiǎn)積分系統(tǒng)得到了廣大專家的認(rèn)可。在其研究的20個(gè)危險(xiǎn)因素中，有5個(gè)危險(xiǎn)因素:既往動(dòng)脈硬化血管事件、左房＞26 mm/m2、左束支傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速或頻發(fā)室性期前收縮和NT－proBNP＞1 000 ng/mL可獨(dú)立預(yù)測(cè)猝死風(fēng)險(xiǎn)增高。另外把其中的10個(gè)危險(xiǎn)因素乘以相關(guān)系數(shù)后求和作為MUSIC危險(xiǎn)積分(表1)，積分范圍是0～40，積分＞20分的高?；颊咻^＜20分的低危患者，無(wú)論繼發(fā)心臟死亡、泵衰竭死亡及猝死風(fēng)險(xiǎn)均增加約4倍[21]。

總之，心力衰竭患者發(fā)生猝死的風(fēng)險(xiǎn)是增加的，而發(fā)生致命性心律失常的因素并非單一的，不管是單一預(yù)測(cè)因素，還是綜合因素評(píng)分都將有助于確定患者發(fā)生猝死的危險(xiǎn)性。最簡(jiǎn)單有效的危險(xiǎn)因素分層方法尚需大量的臨床研究進(jìn)行探索。CRT和ICD在心力衰竭和心源性猝死上的治療極大地改善了心力衰竭患者的預(yù)后和猝死的預(yù)防，無(wú)創(chuàng)指標(biāo)的開發(fā)和應(yīng)用不僅用于猝死風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，也可用于CRT和ICD治療效果的評(píng)估。臨床醫(yī)生要以高度的責(zé)任感和警惕性，不失時(shí)機(jī)地采取各種有效的檢測(cè)手段隨訪檢查，熟練地識(shí)別各種發(fā)生猝死的危險(xiǎn)跡象，采取有效的治療措施才能及時(shí)準(zhǔn)確地拯救生命，才能使心力衰竭時(shí)的心源性猝死的預(yù)防和治療水平躍上新的臺(tái)階。

表1 MUSIC危險(xiǎn)積分系統(tǒng) 分

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