孫宇姣 綜述 齊國(guó)先 審校

( 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧沈陽(yáng)110001)

納米技術(shù)的出現(xiàn)為藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)提供了新的平臺(tái)。納米顆粒(nanoparticle，NP)是由生物可降解的高分子聚合物聚丙交酯乙交酯(polylactide/glycilide copolymer，PLGA)組成。納米粒子(PLGA-NP)介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)具有如下優(yōu)勢(shì)［1］:(1)PLGA 是生物可降解的，在大鼠組織中生物降解半衰期為2 周，降解產(chǎn)物無(wú)細(xì)胞毒性。(2)NP 能包裹水溶性、脂溶性藥物和脫氧核糖核酸。(3)良好的生物相容性，無(wú)毒，不致畸。(4)NP 可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞膜(有效率為90%以上)，同時(shí)攜帶其包裹的藥物進(jìn)入胞漿。藥物隨著PLGA-NP 的水解緩慢釋放，使藥物能靶向在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。包含他汀的PLGA-NP 顆粒的形態(tài)結(jié)構(gòu)及降解過(guò)程見圖1。

PLGA-NP 介導(dǎo)新型的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)能攜帶所包裹的藥物，在體內(nèi)外被有吞噬作用的細(xì)胞快速有效的吞噬進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在胞內(nèi)隨著NP 緩慢降解藥物不斷釋放，使藥物長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)在胞內(nèi)發(fā)揮作用［1-2］。在小鼠的缺血下肢模型中，單次給予肌肉注射匹伐他汀-NP 后發(fā)現(xiàn)藥物能靶向定位于缺血的骨骼肌組織中，主要位于內(nèi)皮細(xì)胞中，NP 攜帶匹伐他汀進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞后，隨著NP 的水解不斷釋放匹伐他汀，血管再生顯著增多使缺血組織的再灌注增加，作用效果顯著高于給予單藥匹伐他?。?］;隨后在兔的慢性缺血下肢模型中又再次證實(shí)了匹伐他汀-NP 可使缺血組織的新生血管增生顯著高于僅單藥給予匹伐他汀［3］;這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了匹伐他汀-NP 在活體缺血組織的細(xì)胞中能持續(xù)存在14 ～28 d 之久，對(duì)于缺血組織血管新生的治療效果約是普通匹伐他汀的100 ～300 倍［1，3］。在大鼠的肺動(dòng)脈高壓模型上，單次氣管內(nèi)給予匹伐他汀-NP 與僅單藥給予匹伐他汀及大劑量持續(xù)口服匹伐他汀相比，匹伐他汀-NP 能在肺泡巨噬細(xì)胞及小動(dòng)脈內(nèi)存在14 d 之久，顯著的減少平滑肌細(xì)胞的增生、核因子-κB的激活及炎癥因子，延緩肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展、減少炎癥反應(yīng)和肺動(dòng)脈的重構(gòu)，單次給予匹伐他汀-NP 的作用效果約為持續(xù)口服大劑量匹伐他汀的840 倍［4］。

圖1 NP 包裹的內(nèi)容物及直徑和PLGA 的化學(xué)結(jié)構(gòu)和水解過(guò)程(Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29:796-801.)

除了NP 包裹的匹伐他汀外，以NP 作為藥物支架涂層的載體，能更有效地減少支架局部的動(dòng)脈內(nèi)膜增生，有效防止支架內(nèi)再狹窄［5-6］;核因子-κB 的類似物-NP 通過(guò)抑制肺組織內(nèi)核因子-κB 的激活而顯著的延緩肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展和防止肺動(dòng)脈重構(gòu)［7］。在2012年的歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)中納米技術(shù)在心血管領(lǐng)域中的應(yīng)用成為了此次會(huì)議的亮點(diǎn)，包括了納米技術(shù)在心血管病影像學(xué)中的應(yīng)用，PLGA-NP 包裹的糖皮質(zhì)激素對(duì)動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)的作用等，大會(huì)中Zahi Fayad 教授指出以納米技術(shù)為平臺(tái)實(shí)現(xiàn)他汀類藥物直接作用于動(dòng)脈粥樣硬化將是該領(lǐng)域未來(lái)治療的新方向［8］。但目前尚未有關(guān)于PLGA-NP 他汀在治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究報(bào)告。循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)了他汀是抗動(dòng)脈粥樣硬化斑塊最有效的藥物［9-11］。在臨床實(shí)際工作中他汀最主要的作用是動(dòng)脈粥樣硬化疾病的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防，因此他汀-NP 最有價(jià)值的用途應(yīng)該是對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊疾病的防治。

最新的世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，約有1 710 萬(wàn)人死于冠心病，占全球人口的29%，并預(yù)計(jì)在2030年全球?qū)⒂? 360 萬(wàn)人死于冠心病［12］。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是人類死亡原因的首要原因，已經(jīng)成了威脅人類生命健康最亟待解決的問(wèn)題。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊一旦形成很難逆轉(zhuǎn)，藥物幾乎不能使已經(jīng)形成的斑塊衰退。雖然采用溶栓、介入或外科搭橋手術(shù)可以開通阻塞病變，但病變程度很重的患者也只能恢復(fù)部分血流，有些患者病變嚴(yán)重甚至喪失了治療的機(jī)會(huì)。目前，就動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的治療而言，仍停留在預(yù)防其繼續(xù)進(jìn)展及改善缺血組織的血流灌注，尚不能從根本上使已形成的斑塊顯著減小而達(dá)到治療目的。

他汀類藥物具有降脂及獨(dú)立于降脂之外穩(wěn)定斑塊，抗炎、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮，抗血小板等作用［13-14］，他汀可通過(guò)調(diào)節(jié)清道夫受體(scavenger receptor，SRA1)，膽固醇被膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(cholesterol acyltransferase 1，ACAT1)及ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1 (ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)對(duì)膽固醇的代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)［15］。研究發(fā)現(xiàn)他汀能減小斑塊體積，這歸因于長(zhǎng)時(shí)間大劑量應(yīng)用他汀，但即使在這種高強(qiáng)度的治療下斑塊的體積雖有減少卻非常有限;他汀也能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9、基質(zhì)金屬蛋白酶2 及單核細(xì)胞趨化蛋白-1［16-18］的分泌從而穩(wěn)定斑塊，但卻遠(yuǎn)不能達(dá)到臨床上的治療終點(diǎn)。目前，市場(chǎng)上他汀類藥物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀口服后的吸收率分別為30%、50%、37%、98%、80%，絕對(duì)生物利用度分別為12%、20%、17%、10%～35%、60%?？梢姡词勾髣┝糠盟?，其進(jìn)入人體后的有效利用率仍極低，入血后藥物在病變處分布量少、濃度低，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中泡沫細(xì)胞的膽固醇代謝的調(diào)節(jié)及穩(wěn)定斑塊的作用極其微弱。同時(shí)大劑量他汀將增加全身其他組織器官的藥物濃度，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，例如肝、腎損害和肌溶解;他汀半衰期短，服藥次數(shù)多，降低了患者的服藥依從性，治療效果差。

以他汀-NP 已經(jīng)完成的研究為基礎(chǔ)提出一種新的設(shè)想，將NP 能被細(xì)胞吞噬、緩慢水解等特點(diǎn)與他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用相結(jié)合，使他汀-NP 能被巨噬細(xì)胞吞噬，并靶向定位于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變處的細(xì)胞中，隨著PLGA-NP 的水解使他汀能在細(xì)胞中緩慢持久的釋放，釋放的藥物在細(xì)胞內(nèi)得到充分的利用，通過(guò)少次少量的給予他汀-NP 來(lái)實(shí)現(xiàn)他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的作用。目前還沒(méi)有這樣的研究報(bào)道，有待相關(guān)研究的開展。如果研究能夠證實(shí)他汀-NP 能實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，將開辟藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的新領(lǐng)域。從患者的角度來(lái)講，減少服藥的頻率與花費(fèi)，避免了有創(chuàng)治療，保障個(gè)體的生命健康及生活質(zhì)量。對(duì)社會(huì)來(lái)講，節(jié)約了社會(huì)成本，減少了醫(yī)療支出，促進(jìn)了社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和民族的繁榮昌盛。期待相關(guān)研究的進(jìn)行。

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