劉雯 綜述 劉文玲 審校

(北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心，北京100044)

心肌病是非冠心病、高血壓、瓣膜病和先天性心臟病等原因所引起的心肌結(jié)構(gòu)及功能異常，可表現(xiàn)為心臟機(jī)械活動(dòng)或電活動(dòng)的異常，包括遺傳性和非遺傳性心肌病。遺傳性心肌病包括原發(fā)于心肌的擴(kuò)張型心肌病(DCM)、肥厚型心肌病(HCM)、限制型心肌病(RCM)、致心律失常型右室心肌病(ARVC)、左室致密化不全(LVNC)和累及心肌的系統(tǒng)性疾病如Fabry病和Kearns-Sayre綜合征[1]。近年來，在心肌病遺傳學(xué)研究方面取得了很大進(jìn)展，目前已發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的多個(gè)致病基因和突變，并在發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)行了探索。但基因突變和疾病的發(fā)生和預(yù)后之間的關(guān)系仍是尚未解決的難題。臨床基因篩查，作為遺傳性疾病診斷的一個(gè)重要手段，在協(xié)助確診心肌病，發(fā)現(xiàn)亞臨床病人和篩查先證者的家屬方面有重要作用，但仍面臨著很多問題?，F(xiàn)對(duì)遺傳性心肌病的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、遺傳學(xué)和基因篩查的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肥厚型心肌病

肥厚型心肌病是以不對(duì)稱性左心室肥厚為特征的常見的遺傳性心肌病，以常染色體顯性遺傳為主，是青年人猝死的最常見原因。其在人群中的發(fā)病率約為1∶500，男性多于女性。組織學(xué)表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大，排列紊亂伴間質(zhì)纖維灶的形成。臨床表現(xiàn)具有明顯的異質(zhì)性，從無癥狀、胸悶、心悸到暈厥。肥厚型心肌病可在嬰兒到老人的任何一個(gè)階段發(fā)病，大部分患者預(yù)后良好，可達(dá)到正常預(yù)期壽命，部分患者后期出現(xiàn)心房顫動(dòng)栓塞、惡性室性心律失常、心力衰竭等不良事件[2]。

1.1 遺傳學(xué)特征

1990年報(bào)道了肥厚型心肌病的第一個(gè)致病基因MYH7[3]。目前認(rèn)為肥厚型心肌病是種肌小節(jié)病。最主要的致病基因主要編碼心臟肌球蛋白重鏈(MYH7)和心臟肌球蛋白結(jié)合蛋白C(MYBPC3)，分別占家族性肥厚型心肌病患者的30% ～50%和20%[4]。其他的致病基因包括主要編碼粗肌絲蛋白[肌球蛋白重鏈MYH6、肌球蛋白輕鏈(MYL2、MYL3)]，細(xì)肌絲蛋白[肌動(dòng)蛋白 ACTC、原肌球蛋白 TPM1、心臟肌鈣蛋TNNT2、心臟肌鈣蛋白 TNNⅠ3、肌鈣蛋白 C(TNNC1)]，裝配蛋白基因(肌聯(lián)蛋白TTN)。其中，TNNT2、TNNⅠ3、TPM1 突變占患者的 1% ～5%[5-8]。新報(bào)道的致病基因Z蛋白相關(guān)基因和鈣離子相關(guān)蛋白，在人群中的突變頻率低，主要發(fā)生于散發(fā)人群，與肥厚型心肌病發(fā)病的關(guān)系不明確。在基因型陽性的患者中，3%～5%的患者同時(shí)攜帶兩個(gè)突變或多個(gè)突變[6-7](表1)。不同種族人群中基因突變的頻率有明顯的差異，波動(dòng)在24% ～63%(瑞典人群24%，歐洲人群63%[5，8]。常見的突變熱點(diǎn)包括:MYH7 基因上Arg403、Arg453、Arg663、Gly741、Arg719 和 Asp778。MYBPC基因上 Arg502和 IVS20-2，TNNT2基因上Arg92和 Arg58。

肥厚型心肌病基因型和表型的關(guān)系至今仍未完全闡明，基因型某種程度上會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后。Olivotto等[9]研究發(fā)現(xiàn)在基因型陽性的患者出現(xiàn)左室收縮和舒張功能障礙的危險(xiǎn)性大?；蛐完栃缘幕颊甙l(fā)生心臟性死亡、致命性腦卒中和心力衰竭的危險(xiǎn)性明顯增加。且多個(gè)突變的攜帶者較單個(gè)突變攜帶者預(yù)后差[6]。

既往認(rèn)為MYBPC3突變攜帶者發(fā)病晚，心肌肥厚程度輕，MYH7突變的攜帶者發(fā)病早，癥狀重，心肌肥厚程度重。TNNT2突變的攜帶者往往臨床癥狀較輕，但猝死率高，尤其是在心肌肥厚程度較輕的青少年中[10-11]。長期的隨訪研究發(fā)現(xiàn) MYBPC3、MYH7 和TNNT2的突變攜帶者的預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。早期所定義的惡性突變包括 MYH7-R403Q、TNNT2-I79N等在不同個(gè)體有不同的臨床表現(xiàn)[10，12]。這些研究說明不能通過特定的基因或突變來判斷肥厚型心肌病的預(yù)后。

基因突變引起心肌肥厚的機(jī)制未完全闡明。目前認(rèn)為基因突變導(dǎo)致氨基酸的改變，形成“毒肽”滲入到肌小節(jié)中干擾正常的肌小節(jié)的組裝和收縮功能，導(dǎo)致肌纖維的排列紊亂[13]。部分突變，如移碼突變和無義突變，常見于MYBPC3基因，形成截?cái)嗟鞍谆虿环€(wěn)定的蛋白，不能參與到肌小節(jié)的組裝中，導(dǎo)致單倍體不足[14];動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示在突變的模型中Ca的敏感性和肌動(dòng)蛋白激活的三磷酸腺苷(ATP)酶的活性有所改變，但不同實(shí)驗(yàn)報(bào)道有所差異[13，15]。亦有研究發(fā)現(xiàn)突變的MYBPC3會(huì)影響下游的幾個(gè)與心肌的代謝通路相關(guān)基因的編碼。另外，突變的MYBPC3可能會(huì)影響泛素化導(dǎo)致泛素對(duì)其他的蛋白底物的清除出現(xiàn)障礙，最終導(dǎo)致心肌肥厚。

1.2 基因篩查

肥厚型心肌病的基因篩查主要針對(duì)MYBPC3、MYH7、TNNⅠ3、TNNT2和TPM1這5個(gè)主要的致病基因。目前，指南推薦對(duì)臨床表現(xiàn)不典型病例或者疑似其他遺傳性疾病的患者進(jìn)行篩查，以協(xié)助診斷。對(duì)于攜帶有基因陽性的先證者的家屬亦推薦進(jìn)行相關(guān)基因篩查，明確家族中有潛在的患者，以進(jìn)行進(jìn)一步的隨訪和干預(yù)[2]。

2 致心律失常型右室心肌病

致心律失常型右室心肌病，是一種主要累及右心室的遺傳性心肌病。1977年由Fontaine等首先報(bào)道，其病理特征為進(jìn)行性右心室心肌壞死和脂肪纖維組織增生并伴隨炎癥反應(yīng)，可同時(shí)累及雙室。致心律失常型右室心肌病的典型臨床常表現(xiàn)為心律失常，隨著疾病的進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變甚至出現(xiàn)心力衰竭。致心律失常型右室心肌病心律失常以左束支阻滯的室性心動(dòng)過速為特征，是導(dǎo)致暈厥和猝死的直接原因。

致心律失常型右室心肌病在人群中的患病率為0.5% ～1.0%，其發(fā)病呈現(xiàn)一定的家族性，其中50%～70%的病例是家族性的[16]。致心律失常型右室心肌病主要為常染色體顯性遺傳，根據(jù)其致病基因的不同分為相關(guān)亞型，其中Naxos綜合征為常染色體隱性遺傳，其外顯率不一。

2.1 遺傳學(xué)特征

目前已發(fā)現(xiàn)了8個(gè)致心律失常型右室心肌病的致病基因，其中5個(gè)基因均編碼橋粒蛋白 (表1)?；蛲蛔?cè)斐傻臉蛄５鞍坠δ懿蝗赡苁窃摷膊〉摹白詈蟮墓餐贰薄Ｆ渲?，PKP2是致心律失常型右室心肌病最常見的致病基因，占致心律失常型右室心肌病突變的10% ～52%。其次為 DSP、DSG2和 DSC2，其突變頻率差異大，與種族、地域等有密切關(guān)系。JUP基因上的突變相對(duì)較少[17]。另外，有研究報(bào)道致心律失常型右室心肌病的發(fā)病和非橋粒蛋白相關(guān)，如跨膜蛋白43(TMEM43)、TGFb-3 和 RyR2 基因[18-20]。近年來，亦有研究報(bào)道致心律失常型右室心肌病的發(fā)病與連接素蛋白TTN基因相關(guān)[21]。

目前，致心律失常型右室心肌病的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明，一些假說認(rèn)為基因突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞連接受損或者干擾wnt/β-catenin信號(hào)通路等[22]。但這些學(xué)說并不能完全解釋橋粒蛋白突變和心臟的電生理改變之間的關(guān)系。近年來發(fā)現(xiàn)，致心律失常型右室心肌病的患者中，Nav1.5、連接蛋白43和斑珠蛋白幾個(gè)蛋白表達(dá)減少，提示斑珠蛋白和其他的橋粒蛋白可能參與了細(xì)胞骨架依賴的離子通道的轉(zhuǎn)運(yùn)，影響到連接蛋白43的定位和 Nav1.5通道。包括連接蛋白43、PKP2、斑珠蛋白和其他支架蛋白在內(nèi)的閏盤蛋白重構(gòu)可能會(huì)導(dǎo)致鈉通道的減少，從而引起心律失常[23]。

2.2 基因篩查

致心律失常型右室心肌病患者中約有50%的患者攜帶橋粒蛋白相關(guān)突變，由于基因突變致病的機(jī)制尚未明確，基因篩查在致心律失常型右室心肌病患者中主要應(yīng)用于協(xié)助疑診的患者確診，或?qū)蛐完栃缘南茸C者的家族成員進(jìn)行篩查。

3 擴(kuò)張型心肌病

擴(kuò)張型心肌病是臨床上一類既有遺傳因素又有非遺傳因素造成的復(fù)合型心肌病，以單側(cè)或雙側(cè)心腔擴(kuò)大和心室收縮功能障礙為主要特征。發(fā)病率為1∶2 500，大部分為散發(fā)病人，只有35%的患者有家族史。其組織學(xué)特點(diǎn)包括心肌壞死和纖維化。臨床上，個(gè)體表現(xiàn)差異性大，表現(xiàn)為不同程度的心臟擴(kuò)大和心功能障礙，部分患者伴有心臟傳導(dǎo)疾病。部分患者可表現(xiàn)為心律失常，猝死率高。

3.1 遺傳學(xué)特征

擴(kuò)張型心肌病的遺傳方式多種多樣，包括常染色體顯性遺傳、染色體隱性遺傳、X連鎖的和線粒體遺傳等方式，主要以常染色體顯性遺傳為主。其致病基因多，研究發(fā)現(xiàn)至少15個(gè)基因與擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病相關(guān)，這些基因主要編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白和細(xì)胞骨架蛋白(表1)[24-25]。其中，TTN基因突變?cè)诩易逍院蜕l(fā)病人的突變頻率分別是25%和18%，被認(rèn)為是擴(kuò)張型心肌病最常見的突變基因[26]。擴(kuò)張型心肌病的某些特定的表型和特定的基因突變相關(guān)聯(lián)，如核纖層蛋白A/C(LMNA)和SCN5A上的突變和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病相關(guān)，X連鎖遺傳Dystrophin和Taffazin基因的突變和肌肉疾病相關(guān)。目前基因突變致病的機(jī)制還不明確，研究認(rèn)為突變可能影響ATP的利用率、Ca2+敏感性以及肌動(dòng)和肌球蛋白的相互作用，從而導(dǎo)致心肌收縮力減弱[24，27]。除了遺傳因素外，其他因素如持續(xù)性病毒感染和自身免疫反應(yīng)也參與了擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病。

3.2 基因篩查

與肥厚型心肌病不同，擴(kuò)張型心肌病致病基因多，突變頻率低，基因篩查的效率低，花費(fèi)高，家族性擴(kuò)張型心肌病并不推薦常規(guī)做基因篩查。但對(duì)于有些特殊的表型，如擴(kuò)張型心肌病伴有心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙或肌肉疾病，可對(duì)特定的基因(LMNA、Dystrophin、Taffazin)進(jìn)行篩查。

4 限制型心肌病

限制型心肌病是以心室心內(nèi)膜纖維化、心室舒張功能障礙為特征的一類心肌病，其心室大小、室壁厚度和心室收縮功能大致正常。臨床相對(duì)少見。病理學(xué)表現(xiàn)為心內(nèi)膜心肌纖維化，心肌細(xì)胞溶解、變性。限制型心肌病往往起病隱匿，主要表現(xiàn)為靜脈回流障礙和心排血量減少的癥狀和體征[1]。

遺傳方式以常染色體顯性遺傳為主，也可表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳。限制型心肌病的發(fā)病主要與編碼結(jié)蛋白(desmin)的基因DES突變相關(guān)。部分病例報(bào)道在限制型心肌病患者中發(fā)現(xiàn)編碼肌小節(jié)的基因TNNⅠ3、TNNT2、MYH7和ACTC1突變。基因篩查在限制型心肌病的應(yīng)用較少，主要對(duì)基因型陽性的先證者的家屬進(jìn)行篩查[28-29]。

5 心肌致密化不全

心肌致密化不全是一種遺傳相關(guān)的、心室內(nèi)肌小梁異常粗大、深隱窩交錯(cuò)的先天性心臟畸形。該病患者的主要臨床表現(xiàn)有心功能不全、心律失常和栓塞。心電圖上可表現(xiàn)為多種心律失常，這可能與肌小梁及分支的連接不規(guī)則導(dǎo)致的心肌電生理不穩(wěn)定有關(guān)系。此外，由于肌小梁間隱窩的存在，血液在此流速減慢、瘀滯，極容易形成血栓，進(jìn)而引發(fā)腦栓塞、肺栓塞、腸系膜血管栓塞等問題[30]。

心肌致密化不全發(fā)病呈現(xiàn)散發(fā)性和家族性兩大類，其中家族發(fā)病者占18% ～25%[31]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，心肌致密化不全的遺傳方式可有常染色體顯性遺傳、X連鎖遺傳、線粒體遺傳等。目前已發(fā)現(xiàn)有TAZ、LDB3、LMNA、DTNA等多個(gè)基因可能和心肌致密化不全相關(guān)(表1)[32-33]。值得注意的是，這些基因突變還與多種心肌病、骨骼肌肉病、線粒體疾病相關(guān)。如此復(fù)雜的遺傳學(xué)背景，也解釋了很多心肌致密化不全往往合并多種遺傳性疾病，其確切的遺傳學(xué)機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

6 Fabry病

Fabry病又稱為彌漫性體血管角質(zhì)瘤，是一種家族遺傳性的磷脂累積病，該病于1984年由 Johann Fabry和William Anderson首次報(bào)道。Fabry病是一種性染色體隱性遺傳病，致病基因GLA位于X染色體長臂Xq22。相關(guān)基因突變導(dǎo)致 α-半乳糖苷酶 A(α-GalA)部分或者完全缺失，從而使得其代謝底物神經(jīng)酰胺三聚己糖(Gb3)蓄積于神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟以及心血管系統(tǒng)，造成相關(guān)系統(tǒng)的病變。心臟損害包括心肌損害、心臟瓣膜損害和心律失常[34]。本病發(fā)病率低，常在青少年期發(fā)病，主要出現(xiàn)在男性兒童，不同地區(qū)間發(fā)病率有很大的差異。

Fabry可分為經(jīng)典型和遲發(fā)型兩類。經(jīng)典型多為男性半合子，此時(shí)α-GalA活性明顯下降甚至完全缺失，從而出現(xiàn)腎臟、心血管等多系統(tǒng)的累及，根據(jù)病情進(jìn)展程度，又可將本病分為三個(gè)時(shí)期:(1)第一期出現(xiàn)在兒童期，表現(xiàn)為四肢燒灼樣疼痛、皮溫升高、皮下多發(fā)血管瘤、角膜混濁等;(2)第二期主要表現(xiàn)為腎臟損壞，出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎功能下降等;(3)第三期發(fā)生嚴(yán)重腎損害，并累及心腦血管系統(tǒng)，可因腎衰竭或嚴(yán)重的心腦血管并發(fā)癥死亡。遲發(fā)型患者α-GalA活性部分下降，臨床癥狀較輕，女性雜合子多為該型。

7 Kearns-Sayre綜合征

Kearns-Sayre綜合征，又稱為眼肌麻痹綜合征、眼肌麻痹-色素性視網(wǎng)膜炎-心臟傳導(dǎo)阻滯綜合征、眼咽肌營養(yǎng)不良等，是線粒體腦肌病中唯一累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的疾病。57%的Kearns Sayre綜合征患者會(huì)有心血管系統(tǒng)的損害，表現(xiàn)為暈厥、充血性心力衰竭、心臟停搏等。本病可累及房室結(jié)、希氏束遠(yuǎn)端等部位，患者多在眼部病變之后出現(xiàn)癥狀輕微的傳導(dǎo)阻滯，并進(jìn)行性加重，逐漸發(fā)展為第二度甚至第三度房室傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者可能有猝死的風(fēng)險(xiǎn)。此外，還有患者可因QT間期延長、三分支阻滯而誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，這也是一大致死原因。

目前認(rèn)為，Kearns-Sayre綜合征的發(fā)病機(jī)制主要與線粒體基因的片狀缺失及點(diǎn)突變相關(guān)，最常見的是線粒體DNA 8482～13459位之間4979 bp片段的缺失。線粒體DNA突變使得氧化代謝過程中所必需的酶或載體代謝障礙，糖原和脂肪酸不能進(jìn)入線粒體或不能被充分利用，ATP合成障礙進(jìn)一步導(dǎo)致能力供應(yīng)不足，最終影響多系統(tǒng)的功能活動(dòng)[35]。在該病的發(fā)病過程中，除了線粒體DNA參與外，核基因組也起著非常重要的作用，但具體機(jī)制尚不明確，這也是今后的研究方向和熱點(diǎn)。由于其特殊的發(fā)病機(jī)制，因此本病具有明顯的母系遺傳的特點(diǎn)。

8 基因篩查在遺傳性心肌病中的應(yīng)用

遺傳性心肌病的基因篩查目前已在很多大型的商業(yè)實(shí)驗(yàn)室開展。肥厚型心肌病作為最常見的遺傳性心肌病，篩查的陽性率較高，在家族性心肌病的患者為60%，散發(fā)性心肌病的患者為40%，基因篩查在該疾病應(yīng)用最為廣泛。

在診斷方面，對(duì)臨床表現(xiàn)不典型病例，基因型陽性可協(xié)助疾病的確診，但由于只有部分患者攜帶相關(guān)突變，基因型陰性亦不能排除診斷。對(duì)于模棱兩可的病例，基因篩查還可協(xié)助排除其他診斷。如代謝性心肌病可表現(xiàn)為不明原因的左室肥厚，其臨床表現(xiàn)與肥厚型心肌病難于區(qū)分，但這些患者，編碼蛋白激酶的γ2的調(diào)節(jié)亞基的基因PRKAG2和編碼X連鎖的與膜蛋白相關(guān)的溶酶體基因LAM有突變。對(duì)于基因型陽性的先證者，對(duì)其家屬進(jìn)行相關(guān)基因的篩查可發(fā)現(xiàn)有患病危險(xiǎn)的個(gè)體。遺傳性心肌病在臨床表現(xiàn)上往往相互重疊，如晚期的肥厚型心肌病和致心律失常型右室心肌病在形態(tài)學(xué)上可表現(xiàn)為心室腔的擴(kuò)大。早期肥厚型心肌病在有明顯的心肌肥厚之前可表現(xiàn)為單純的舒張功能障礙，與限制型心肌病相似;同時(shí)，其致病基因亦相互重疊，例如，肌小節(jié)基因突變最開始認(rèn)為只與肥厚型心肌病的發(fā)病相關(guān)，但研究發(fā)現(xiàn)肌小節(jié)基因突變也與擴(kuò)張型心肌病、限制型心肌病和左室致密化不全的發(fā)病相關(guān)，Z盤基因與擴(kuò)張型心肌病和肥厚型心肌病發(fā)病均相關(guān)。TTN被認(rèn)為是擴(kuò)張型心肌病最常見的突變基因，目前發(fā)現(xiàn)與致心律失常型右室心肌病的發(fā)病亦相關(guān)。由于其致病基因缺乏特異性，在臨床表現(xiàn)不典型時(shí)，基因篩查較難提供特異性的疾病診斷。

基因篩查可對(duì)疾病的臨床預(yù)后提供一定指導(dǎo)?？傮w而言，基因型陽性的患者其預(yù)后較基因型陰性的患者預(yù)后差，一些特定的突變與特定的表型相關(guān)，如擴(kuò)張型心肌病中，LMNA和SCN5A和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病相關(guān)，X連鎖遺傳Dystrophin和Taffazin與肌肉疾病相關(guān)。但由于遺傳性心肌病是一組多基因疾病，具有遺傳異質(zhì)性，多種因素會(huì)影響疾病的預(yù)后，包括環(huán)境、修飾基因、感染和免疫等。疾病的預(yù)后不能單獨(dú)取決于某個(gè)基因上的特定的基因或特定突變。即使在同一家系中攜帶同一突變的個(gè)體也可能出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)和預(yù)后。因此，如何通過基因型對(duì)個(gè)體的臨床預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)是基因篩查應(yīng)用于臨床的一大困境。

人群中往往亦存在基因的變異，這些變異并不致病，但正常變異的存在會(huì)對(duì)基因篩查的結(jié)果產(chǎn)生干擾，當(dāng)在有臨床表型的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)基因突變時(shí)，很難確定該突變是致病的或?yàn)檎Ｗ儺?。隨著遺傳學(xué)研究的深入，已有大量的遺傳性心肌病相關(guān)的基因和突變被報(bào)道，很多突變僅在少數(shù)散發(fā)先證者中被發(fā)現(xiàn)，往往缺乏嚴(yán)格的遺傳支持，我們很難確定該突變的致病性。這部分介于良性突變和致病性突變之間的突變被定義為不清楚臨床意義的變異(VUS)。如何確實(shí)地區(qū)分VUS和致病性突變，提供準(zhǔn)確的遺傳學(xué)建議是基因篩查中的另一大難題，對(duì)于基因型陽性者的治療選擇亦有重要的指導(dǎo)意義。

表1 遺傳性心肌病相關(guān)基因

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