張玉英 ，錢珊珊，戴惠珍，秦利榮

（1．江蘇省南京市口腔醫(yī)院，江蘇 南京 210008； 2．南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008；3．江蘇省醫(yī)藥情報(bào)研究所，江蘇 南京 210004）

阿爾茨海默?。ˋD）是發(fā)生于老年和老年前期以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。由于AD的病因尚未得到充分闡明，臨床治療困難。近年來(lái)，隨著對(duì)AD神經(jīng)生化、藥理等方面研究的不斷深入，本病的藥物治療有了一些進(jìn)展。目前已得到美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的臨床藥物僅限于膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor)拮抗劑。近年來(lái)，隨著對(duì)AD病理機(jī)制研究的逐漸深入，新的藥物作用靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，以β淀粉樣蛋白、Tau蛋白等為靶點(diǎn)開發(fā)的藥物及多種神經(jīng)保護(hù)劑得到深入研究，其中某些候選化合物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，為AD的治療帶來(lái)新的希望[1]。為了解南京地區(qū)臨床治療AD的藥物應(yīng)用情況和發(fā)展趨勢(shì)，筆者對(duì)2010年至2012年南京地區(qū)治療AD的藥物進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)和分析，為醫(yī)藥工作者提供參考。

1 資料與方法

1．1 資料來(lái)源

原始數(shù)據(jù)來(lái)源于上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報(bào)研究所提供的南京地區(qū)34家醫(yī)院2010年至2012年治療AD的藥物品種、消耗數(shù)量、銷售金額等。34家醫(yī)院包括7家一級(jí)醫(yī)院，11家二級(jí)醫(yī)院，16家三級(jí)醫(yī)院。

1．2 方法

統(tǒng)計(jì)2010年至2012年治療AD藥物的銷售金額，并計(jì)算在當(dāng)年銷售金額中的構(gòu)成比。采取世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的限定日劑量（DDD）為指標(biāo)的分析法，依據(jù)第17版《新編藥物學(xué)》的規(guī)定[2]，結(jié)合藥品說明書和臨床實(shí)際用藥情況，確定藥品的DDD值。用藥頻度（DDDs）＝藥物總消耗量／DDD值，反映了藥物在臨床上的利用覆蓋率，有助于判斷藥物實(shí)際消耗量及變化趨勢(shì)。DDDs越大，說明用藥人次越多[3]。

2 結(jié)果

2．1 銷售金額

由表1可見，3年來(lái)治療AD的藥物銷售金額呈逐年上升趨勢(shì)，而且個(gè)別品種增長(zhǎng)幅度較大，2011年和2012年總金額分別增長(zhǎng)了93．00%和29．90%。作為治療AD的代表性藥物多奈哌齊和美金剛的增幅在 2011年均達(dá)到了100．00%，雖然2012年增幅減弱，但美金剛的增幅依然達(dá)到了50．01%。而我國(guó)學(xué)者研究開發(fā)的石杉?jí)A甲的銷售金額卻呈逐年下降趨勢(shì)。

表1 2010年至2012年治療AD的藥物銷售金額及構(gòu)成比

2．2 膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑的DDDs

由表2可見，3年來(lái)，幾種藥物的DDDs變化較大，多奈哌齊自2011年開始DDDs排名居于第1位，美金剛的排名也由第3位追到第2位，而石杉?jí)A甲每年退一步，已經(jīng)退到第3位。從增長(zhǎng)幅度看，美金剛增幅較大，2012年比2011年增長(zhǎng)83．62%。

2．3 進(jìn)口藥品與國(guó)產(chǎn)藥品金額

由表3可見，治療AD的藥物中，進(jìn)口合資品種占據(jù)了統(tǒng)治地位，雖然國(guó)產(chǎn)藥品的增長(zhǎng)比例在上升，但國(guó)產(chǎn)藥品在總金額中的比例僅為16．74%。

3 討論

近3年來(lái)，治療AD的藥物，無(wú)論銷售金額還是DDDs均呈上升趨勢(shì)，而且增長(zhǎng)幅度較大。目前治療AD的幾個(gè)經(jīng)典藥物，均為口服制劑，符合AD患者長(zhǎng)期居家治療的要求。從增長(zhǎng)率來(lái)看，治療AD的藥物使用在大幅度增加，說明南京地區(qū)AD的發(fā)病率在增加，但同時(shí)也反映出AD患者的就診率在上升。

表2 2010年至2012年治療AD的膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑的DDDs及排名

表3 2010年至2012年治療AD的進(jìn)口藥品與國(guó)產(chǎn)藥品金額比較

膽堿酯酶抑制劑代表藥物多奈哌齊作為治療AD的金標(biāo)準(zhǔn)，在3年來(lái)無(wú)論是銷售金額還是用藥頻度均居于首位。作為被FDA批準(zhǔn)用于治療AD的藥物，多奈哌齊是第2代特異的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，對(duì)外周AChE作用很小。經(jīng)美國(guó)醫(yī)師的臨床研究證明，口服5 mg或30 mg多奈哌齊30周后，輕、中度 AD患者的認(rèn)知功能明顯提高[3]。

美金剛是治療AD的另一類藥物NMDA受體拮抗劑的代表性藥物，是一種低親和力、非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA受體阻滯劑，可以抑制興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性而不干擾學(xué)習(xí)、記憶所需的短暫的谷氨酸生理性釋放，是歐洲和美國(guó)唯一被批準(zhǔn)用于治療中、重度AD的藥物。由表1和表2可見，美金剛近3年來(lái)的增長(zhǎng)非常迅猛，在2012年其DDDs增幅達(dá)到83．62%，排第2位。

目前在治療AD的領(lǐng)域中，進(jìn)口合資藥物占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，在南京市場(chǎng)，進(jìn)口合資品牌占83．26%。國(guó)產(chǎn)企業(yè)在多奈哌齊保護(hù)期滿后推出國(guó)產(chǎn)品種，已經(jīng)開始占據(jù)一定市場(chǎng)份額，雖然很小，但星星之火可以燎原，其他進(jìn)口藥品目前還沒有國(guó)產(chǎn)藥品可以替代。

治療AD的研究雖然取到了許多進(jìn)展，但距離延緩疾病乃至治愈疾病的目標(biāo)仍相距甚遠(yuǎn)，最終的突破依賴于對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的更深入地探究。目前應(yīng)用于抗AD臨床治療的藥物多屬于單靶向化合物，臨床療效不夠理想。為此，國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥研究者提出多靶向治療AD的新策略，基于這一策略開發(fā)出同時(shí)能干預(yù)2個(gè)或多個(gè)作用于AD致病環(huán)節(jié)的化合物[4]?；凇暗矸蹣拥鞍壮练e”病因?qū)W說的盛行，大量的研究集中在β淀粉樣蛋白(Aβ)的代謝過程。因此，包括Aβ聚集抑制劑、Aβ生成抑制劑、Aβ介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑、Tau介導(dǎo)的神經(jīng)毒性抑制劑等靶點(diǎn)藥物的研究如火如荼[5]。

干細(xì)胞研究是近年來(lái)整個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。在特定條件下，干細(xì)胞可以增殖并定向分化成不同的功能細(xì)胞。故干細(xì)胞的研究對(duì)生命體各個(gè)組織器官的更新及損傷修復(fù)非常重要，成為許多無(wú)法治愈的疾病特別是細(xì)胞及組織缺失或損傷性疾病的唯一希望。干細(xì)胞及其制劑用于治療AD等神經(jīng)退行性疾病，為恢復(fù)退行性病變大腦的功能提供了廣闊的治療前景，但干細(xì)胞的治療作用受多方面的限制，需要進(jìn)一步深入地研究，諸如退行性病變的大腦本身的結(jié)構(gòu)功能改變、內(nèi)環(huán)境的改變等[6]。

[1]郭靜靜，廖 紅．阿爾茨海默病治療藥物的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，41（5）：395-396．

[2]陳新謙，金有豫，湯 光．新編藥物學(xué)[M]．第17版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2011:316．

[3]周元瑤．藥物流行病學(xué)[M]．北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1996:194．

[4]楊 云，卞廣興，呂秋軍．多靶向抗阿爾茨海默病的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)新藥雜志，2008，17（1）:12．

[5]鄧鈺蕾，陳生弟．阿爾茨海默病治療研究在困境中進(jìn)展[J]．中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2011 31(1):36-38．

[6]于程程，張 斌，陳 虎．干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀及展望[J]．中國(guó)組織工程研究，2012，16（23）：4 301-4 305．