楊越 張蕾 楊家梅 沈葉

紫杉醇聯(lián)合靜脈和腹腔灌注順鉑治療晚期卵巢癌的臨床評價

楊越 張蕾 楊家梅 沈葉

目的評價紫杉醇聯(lián)合靜脈和腹腔灌注順鉑治療晚期卵巢癌的療效。方法50例晚期卵巢癌腫瘤患者, 隨機分成治療組(IP+IV組：靜脈和腹腔運用順鉑聯(lián)合紫杉醇靜脈治療雙途徑治療)28例和對照組(IV組：順鉑聯(lián)合紫杉醇單純靜脈治療)22例。結(jié)果治療組有效率85.7%, 對照組有效率72.7%, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。全身毒性反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、腎毒性、血液毒性和神經(jīng)毒性,全身毒性治療組較對照組略低。結(jié)論治療組較對照組治療晚期卵巢癌療效更高, 毒性反應(yīng)可以耐受,腹腔化療應(yīng)用于晚期卵巢癌是一種合理而可行的治療模式。

晚期卵巢癌；腹腔灌注化療；靜脈化療；紫杉醇；順鉑

卵巢癌是我國常見的三大婦科腫瘤之一, 大多數(shù)卵巢癌患者出現(xiàn)癥狀而得以診斷時已發(fā)展到了Ⅲ期或Ⅳ期, 是死亡率最高的婦科腫瘤。今年來卵巢癌的治療取得了較大的進展,但總的生存率仍無明顯改善。多數(shù)患者就診已屬晚期無法手術(shù)切除, 而放療的局限性和副作用較大。外科手術(shù)治療與化療為目前治療晚期卵巢癌的兩個常用而有效的治療方法, 其中化療對卵巢癌的有效率和病理完全緩解率高達60%～80%和20%～25%。由于卵巢癌易于在腹盆腔內(nèi)廣泛播散和轉(zhuǎn)移,因而將化療藥物灌注到卵巢癌患者腹腔內(nèi), 使腫瘤部藥物濃度提高, 增強對腫瘤細胞殺傷能力是卵巢癌輔助治療的一個重要給藥途徑。紫杉醇聯(lián)合順鉑治療卵巢癌已成為眾所周知的一線化療方案, 但紫杉醇聯(lián)合靜脈和腹腔灌注部分順鉑的方法有副作用小, 療效顯著的特點, 目前尚未有人報道, 本文擬討論此方法的臨床療效。

1 資料與方法

1. 1一般資料 本院2009年1月～2011年6月收治的晚期卵巢癌患者50例, 年齡在40～65歲, 中位年齡55歲, 均行術(shù)后化療的上皮性卵巢癌, 按照卵巢癌國際TNM分期法, 均為Ⅲ～Ⅳ期患者, Ⅲ期患者36例, Ⅳ14例, KPS評分均在70分以上, 預(yù)計生存期3個月以上, 其中漿液性乳頭狀囊腺癌30例、黏液性囊腺癌10例、子宮內(nèi)膜樣癌6 例、腺癌4例, 隨機分為治療組和對照組。治療前查盆腔CT, 腹腔B超,病理學(xué)檢查確診卵巢癌, 血CA125均＞500 U/ml, 血常規(guī)正常,肝、腎功能及心電圖無明顯異常, 均有腫瘤客觀觀察指標(biāo),有評定療效客觀指征, 50例患者隨機分為IP+Ⅳ組28例和Ⅳ組22例, 治療前兩組臨床資料具有可比性。

1. 2治療方法 治療組(IP+IV)組：紫杉醇135 mg/m2, 靜脈滴注, 第1、8天各1次, 第2天是按照順鉑75 mg/m2算出總量,首次行腹腔穿刺治療, 對于有腹水者先放盡腹水, 將順鉑30 mg加入1500～2000 ml的生理鹽水中, 為避免腹痛可加入地塞米松5 mg+2%利多卡因5 ml, 總共注入腹腔液體量不少于2000 ml, 為減輕胃腸道反應(yīng)灌注前后予以止吐治療。灌注后為預(yù)防順鉑的腎臟毒性予以利尿劑并水化治療。第2天將余下的順鉑改為靜脈滴注, 21 d為1周期；對照組(IV)組：紫杉醇135 mg/m2, 靜脈滴注, 第l、8天各1次, 順鉑75 mg/m2。以上方案用藥期間均適當(dāng)水化、利尿、止嘔、支持治療, 為預(yù)防紫杉醇的過敏反應(yīng)及毒性, 本組用紫杉醇前6 h及12 h各口服地塞米松7.5 mg, 用藥前30 min肌內(nèi)注射苯海拉明40 mg和靜脈注射西米替丁300 mg。用紫杉醇前后, 每15分鐘測血壓、脈搏和呼吸各1次至1 h, 觀察有無過敏反應(yīng)。上述兩組方案均21 d為1個周期, 一般化療2～6個周期, 化療每2周期評價療效。

1. 3療效評價 所有患者每個療程前后進行體格檢查, 化療過程中均常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查。每完成2周期后評價療效, 評價在完成化療后第3周后進行。療效評價時, 相應(yīng)進行B超和螺旋CT等檢查。按WHO實體瘤近期評價療效標(biāo)準(zhǔn), 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化 (SD)、進展(PD), 以CR+PR為有效, 若有腹水以B超測量腹水液平段, 減少＞50%為有效。有效者4周后再次檢查確認。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)進行評價和判斷, 分為0～Ⅳ度。

1. 4統(tǒng)計學(xué)方法 本組數(shù)據(jù)采用 SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析處理。組間比較, 采用χ2檢驗或t檢驗, 以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1臨床療效 50例患者化療治療共化療4周期后評價療效, 其中治療組CR 12例, PR 12例, SD 3例, PD 1例, 有效率85.7%；對照組CR 7例, PR 9例, SD 4例, PD 2例, 有效率72.7%, 兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), 見表1。

2. 2毒副反應(yīng) 兩組毒副作用比較治療組骨髓抑制Ⅱ度以上占64.2%(18/28), 對照組占72.7%(16/22), 治療組的骨髓抑制毒性較輕, 兩者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。消化道反應(yīng)、腎毒性及神經(jīng)毒性相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者化療的不良反應(yīng)比較［n(%)］

3 討論

卵巢癌是早期診斷率低而死亡率較高的婦科惡性腫瘤, 70%～80%患者確診時已屬臨床晚期。手術(shù)和化療仍是卵巢癌的治療方式, 近年手術(shù)方式和化療方案選擇以及新藥應(yīng)用又有新發(fā)展, 提高了患者的生存率和生存質(zhì)量。順鉑是中心以二價鉑同兩個氯原子和兩個氨分子結(jié)合的屬絡(luò)合物, 高濃度時抑制 RNA 及蛋白質(zhì)合成, 先將所含的氯解離, 然后與DNA上的核堿鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA單鏈內(nèi)兩點的交叉聯(lián)結(jié), 也可能形成雙鏈間的交叉聯(lián)結(jié), 從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。對RNA和蛋白質(zhì)合成的抑制作用較弱, 屬周期非特異性藥物。主要作用部位是DNA的嘌呤和嘧啶堿基, 具有抗癌譜廣、作用強, 與多種抗腫瘤藥有協(xié)作用且無交叉耐藥等特點 , 有較強的廣譜抗癌作用, 為當(dāng)前聯(lián)合化療中最常用的藥物之一。含鉑類藥物的方案是近20年來卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療, 有效率高, 但是毒作用較大, 未能改善長期生存率。主要通過肝腎代謝, 毒副作用較大, 常見的不良反應(yīng)有：消化道反應(yīng)、腎毒性、神經(jīng)毒性、骨髓抑制、過敏反應(yīng)等。

紫杉醇是一種從太平洋紅豆杉樹皮或樹葉中提取得到的四環(huán)二菇類化合物, 是目前所了解的惟一一種可以促進微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明, 紫杉醇只結(jié)合到聚合的微管上, 不與未聚合的微管蛋白二聚體反應(yīng), 細胞接觸紫杉醇后會在細胞內(nèi)積累大量的微管, 其中高濃度時通過增加胞質(zhì)微管二聚體的數(shù)量和聚合速度以促進微管束的形成, 從而阻斷細胞的有絲分裂和增殖；低濃度時則抑制胞質(zhì)微管的解聚以抑制紡錘體的正常形成, 因此紫杉醇具有抗有絲分裂作用［1］。國內(nèi)外報道單用紫杉醇治療卵巢癌的有效率為30%～40%, 紫杉醇加順鉑已經(jīng)作為卵巢癌的一線化療方案,國內(nèi)外報道紫杉醇加順鉑治療卵巢癌的有效率為60%～75%［2］。不少患者由于靜脈用藥后不良反應(yīng)較大, 依從性較差。

卵巢癌易于腹盆腔的轉(zhuǎn)移, 導(dǎo)致腹腔內(nèi)各臟器表面及腹膜形成彌漫性種植, 大量腹水的形成成為臨床常見的并發(fā)癥。從二十世紀50年代腹腔化療開始應(yīng)用于卵巢癌的治療中, 通過腹腔給藥增加了化療藥物與腫瘤細胞直接接觸的面積, 延長了藥物與腫瘤的作用時間；局部用藥使病灶局部藥物濃度高于靜脈給藥10～1000倍, 提高了藥物的局部濃度, 由于化療藥物多經(jīng)肝腎代謝, 通過此途徑給藥減輕了全身的藥物副反應(yīng)；腹腔化療中的部分藥物可通過毛細血管和淋巴管分別進入肝臟、腹膜后淋巴結(jié), 對于這些部位的腫瘤轉(zhuǎn)移灶發(fā)揮藥物的二次作用［3,4］, 從而提高化療的有效率。順鉑具有高效、廣譜、滲透力強的特點, 故經(jīng)腹腔用藥, 可以有效的滲透到腹膜, 藥物在腹腔積液中的濃度和腹腔腫瘤組織中的濃度及作用時間均大大高于單純靜脈用藥, 成為腹腔化療的理想藥物。本治療組毒副作用主要為胃腸道反應(yīng), 其次為白細胞減少, 不排除與以往應(yīng)用鉑類藥物的血液系統(tǒng)毒性累積有關(guān)。腹腔灌注順鉑化療可刺激壁層、臟層腹膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng), 使腹膜慢性肥厚、纖維化, 導(dǎo)致腹水產(chǎn)生減少。在上述機制中, 腹腔化療可以有效的控制腹水及腹腔的轉(zhuǎn)移灶, 提高治療的有效率。但是單純腹腔化療時藥物穿透組織的深度有限, 僅能滲透到正?；蚵殉舶┙M織的1～3 mm, 適用于經(jīng)徹底的腫瘤細胞的滅減術(shù)后殘留的比較小的病灶［5］。并且局部反應(yīng)較明顯, 可導(dǎo)致化學(xué)性腹膜炎, 使治療終止, 甚至可以產(chǎn)生腸粘連或腸梗阻；另外腹腔粘連形成包裹后會導(dǎo)致藥物分布不均而影響療效［6］。而且單純順鉑腹腔灌注時藥物不能完全到達腹腔以外的部位, 故本研究中腹腔聯(lián)合靜脈應(yīng)用時能更加有效的殺滅遠處的轉(zhuǎn)移灶, 從而提高治療的有效率, 延長患者的生命。

本研究所示采用靜脈及腹腔灌注順鉑聯(lián)合靜脈應(yīng)用紫杉醇雙途徑化療后有效率高于單純靜脈化療組, 而且不良反應(yīng)較輕。但是到目前為止上述方法仍為臨床階段, 僅能選擇性的應(yīng)用于部分患者中, 今后還需大規(guī)模的臨床研究來確定卵巢癌腹腔及靜脈化療的最佳方案、藥物劑量、間隔時間、化療的療程及如何聯(lián)合免疫治療、生物治療等多種治療方法來進一步提高治療的療效, 改善患者的生活質(zhì)量。

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Effect of paclitaxel combined with vein and abdominal cavity perfusion of cisplatin in the treatment

of advanced ovarian cancer

YANG Yue, ZHANG Lei, YANG Jia-mei, et al. Department of Obstetrics and Gynecology, Xinxian People' s Hospital, Xinyang 465550, China

ObjectiveTo observe the effect of paclitaxel combined vein and abdominal cavity perfusion of cisplatin in the treatment of advanced ovarian cancer.Methods50 cases of advanced ovarian cancer were treated, 28 patients

IP+IV regimen(CDDP intraperitoneal and iv+Taxol iv)and 22 patients received IV regimen(CDDP iv+Taxol iv).ResultsIn IP+IV group，the response rate was 85.7%. In IV group the response rate was 72.7%. The efficacy was statistically significant (P＜0.05). The main systematic toxicity were gastrointestinal reaction, nephro-toxicity, myelo-suppression and neurotoxicity. The systematic toxicity of IV was a little more than IP+IV, but the local toxicity is on the contrary. The efficacy was not statistically significant(P＞0.05).ConclusionIP+IV regimen are more effective than IV regime to patients with advanced ovarian cancer. The toxicity can be tolerated. Intraperitoneal chemotherapy can be applied to advanced ovarian cancer.

Advanced ovarian cancer; Intraperitoneal chemotherapy; Intravenous chemotherapy; Paclitaxel; Cisplatin

465550 河南省新縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科(楊越)；鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科(張蕾 楊家梅)；鄭州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系2010級(沈葉)