黃兆輝 周忠江 侯玉清

冠狀動脈支架置入術(shù)是治療急性心血管事件的介入手段之一，置入的支架能夠支撐血管壁，使狹窄或者閉塞的血管再通。但是置入部位容易發(fā)生內(nèi)膜增生性改變，導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄，影響患者預(yù)后。早期應(yīng)用的是裸金屬支架(bare metal stent，BMS)，術(shù)后6 個月內(nèi)再狹窄率為20% ～30%。后來研發(fā)的藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)能夠抑制平滑肌增生，使再狹窄率進一步降低(10%以下)，但DES 使血管內(nèi)皮化延遲的同時，容易造成支架內(nèi)血栓發(fā)生。無論置入BMS 還是DES，術(shù)后雙聯(lián)抗血小板(雙抗)治療都能夠抑制血栓形成，減少心臟缺血事件的再發(fā)生率。但另一方面，雙抗治療的同時也存在著出血風(fēng)險，如卒中、消化道出血等并發(fā)癥的發(fā)生，都會降低患者雙抗的獲益。因此，術(shù)后雙抗療程成為心血管醫(yī)師所關(guān)注的問題。

1. 抗血小板藥物的藥理學(xué)機制

根據(jù)藥理學(xué)的機制不同，抗血小板藥物可分為阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑。(1)阿司匹林通過抑制血小板的環(huán)氧化酶(COX)而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢侪h(huán)素(PGI2)和血栓烷A2(TXA2)，起到不可逆地抑制血小板活化的作用。(2)腺苷二磷酸(ADP)受體P2Y12受體拮抗劑包括噻吩并吡啶類和環(huán)戊基三唑并嘧啶類。噻吩并吡啶類需經(jīng)過肝代謝產(chǎn)生活性物質(zhì)，通過阻滯血小板表面的ADP 受體，間接抑制ADP 介導(dǎo)的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 復(fù)合物活化，減少血小板聚集，發(fā)揮抗血小板作用，起效較慢且不可逆。按其研發(fā)與上市時間可分為三代:一代為噻氯匹定，二代為氯吡格雷，三代為普拉格雷。而近年來新研發(fā)的拮抗劑:環(huán)戊基三唑并嘧啶類可直接作用于ADP 受體以抑制ADP 介導(dǎo)的血小板活化和聚集，作用強、起效快且可逆，如替格瑞洛、坎格瑞洛、依格瑞洛等。(3)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑為另一作用機制的抗血小板藥物。其通過阻斷血小板聚集的最終共同徑路，預(yù)防纖維蛋白原與血小板交聯(lián)或抑制其受體，發(fā)揮抗血小板聚集作用，代表藥物包括阿昔單抗、替羅非班、拉米非班、依替巴肽等，多為靜脈制劑，主要于圍術(shù)期靜脈短期使用。(4)磷酸二酯酶抑制劑包括雙嘧達莫、西洛他唑等，由于證據(jù)不足，不作為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后常規(guī)雙抗藥物。目前廣泛應(yīng)用的雙抗治療主要選擇口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。

2. 雙抗術(shù)后療程進展

在20 世紀(jì)90 年代初期，還沒有雙抗治療的時候，置入BMS 后支架血栓的發(fā)生率高達10% ～15%。在雙抗治療(阿司匹林和噻氯吡啶)下，術(shù)后12 個月內(nèi)支架血栓的發(fā)生率已降至1%左右，相比華法林，雙抗治療能夠降低BMS 置入術(shù)后的不良心血管事件(如支架內(nèi)血栓、急性心肌梗死、心源性猝死)、出血及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率［1-3］，但未能降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。

2003 年FDA 批準(zhǔn)第一代DES——西羅莫司藥物洗脫支架(SES)投入應(yīng)用。2004 年批準(zhǔn)了紫杉醇藥物洗脫支架(PES)，建議術(shù)后接受3 ～6 個月的雙抗治療(阿司匹林和噻氯吡啶)。但后來發(fā)現(xiàn)，DES 在減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率的同時，增加了血管內(nèi)血栓形成的風(fēng)險。Eisenstein 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，在置入BMS 后的6、12、24 個月使用氯吡格雷，患者死亡率和再發(fā)心肌梗死發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;而在置入DES 的患者中，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示延長抗血小板治療能夠降低心血管事件再發(fā)風(fēng)險。根據(jù)CURE、CREDO、TRITON-TIMI38 和PLATO 等大型臨床研究結(jié)果，建議急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者接受阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑雙抗治療12 個月，尤其是置入支架的患者。

2010 年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)發(fā)布了關(guān)于雙抗治療的療程推薦:置入BMS 患者術(shù)后應(yīng)用1 個月，置入DES 患者術(shù)后應(yīng)用6 ～12 個月。2011 年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會/心血管造影和介入聯(lián)合會(ACCF/AHA/SCAI)的PCI 指南推薦:阿司匹林應(yīng)長期使用;因ACS 行PCI 置入支架(BMS 或DES)者應(yīng)給予P2Y12受體拮抗劑至少12 個月;因非ACS 適應(yīng)證置入DES 者，若無出血高風(fēng)險因素，應(yīng)給予氯吡格雷75 mg/d 至少12 個月;因非ACS 適應(yīng)證置入BMS者，應(yīng)給予氯吡格雷至少1 個月，理想為12 個月，若患者出血風(fēng)險持續(xù)增高，則至少給予氯吡格雷2 周［5］。2013 抗血小板治療中國專家共識對置入支架后雙抗療程的建議:如無禁忌，PCI 術(shù)后阿司匹林75 ～150 mg/d 長期維持，接受BMS 置入的非ACS 患者術(shù)后合用氯吡格雷75 mg/d 雙抗治療至少1 個月，最好持續(xù)12 個月，接受DES 置入的患者至少雙抗治療12 個月［6］。

表1 近年來關(guān)于雙抗療程的大型臨床對比研究

推薦只提供了一個接受雙抗療程的最低底線，但何時可以終止用藥并未明確說明。許多患者接受雙抗治療不止1年，可能2 年或者更長，但延長雙抗療程是否使患者獲益仍是問題。近幾年來對雙抗療程的研究較多(表1)，2012 年的PRODIGY 研究［7］表明，服用氯吡格雷24 個月與6 個月比較，終點死亡事件并未顯著降低，而出血風(fēng)險顯著增加。隨著DES 的改進，對置入DES 患者術(shù)后接受12 個月雙抗治療的傳統(tǒng)策略提出新的疑問:縮短術(shù)后雙抗療程是否會使患者更加受益。隨后，雙抗治療的關(guān)注點從延長療程轉(zhuǎn)為縮短療程。

2012 年EXCELLENT 研究［8］最主要的發(fā)現(xiàn)在于，DES 支架［依維莫司藥物洗脫支架(EES)或西羅莫司藥物洗脫支架(SES)］置入后6 個月的雙抗治療在主要終點靶血管失敗率和次要終點(包括死亡、心肌梗死、再次血運重建或主要不良心腦血管事件)均不劣于12 個月的雙抗治療，提示DES 置入后雙抗治療6 個月即可，12 個月的雙抗方案并未顯著增加臨床獲益。同年發(fā)表的RESET 研究［9］表明，置入佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)進行3 個月雙抗治療與置入其他DES 患者進行12 個月雙抗治療在患者獲益方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2012 年發(fā)表在JAMA 上的一篇包含4 個臨床試驗的薈萃分析［12］表明，接受大于12 個月的雙抗治療不僅未給患者帶來臨床獲益［死亡率(OR 1.15，95% CI 0.85 ～1.54)，心肌梗死(OR 0.95，95% CI 0.66 ～1.36)，支架內(nèi)血栓(OR 0.88，95% CI 0.43 ～1.81)］，反而增加了出血風(fēng)險(OR 2.64，95% CI 1.31 ～5.30)。

Feres 等［11］認(rèn)為，并非所有的藥物洗脫支架都需要相同長度的雙抗治療時間，置入第二代藥物洗脫支架或許并不需要長期進行雙抗治療。研究顯示，對于置入DES 的患者，雙抗治療3 個月獲益并不劣于12 個月，這給PCI 術(shù)后出血風(fēng)險高的患者帶來新的治療策略。該研究共納入接受ZES 置入的患者3119 例，并隨機分成兩組，一組接受3 個月雙抗治療，另一組接受12 個月的雙抗治療。研究主要終點為各種原因引起的全因死亡率、心肌梗死、卒中以及大出血。結(jié)果表明，兩組主要終點事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2.6%比2.6%;HR 1.03，95% CI 0.66 ～1.60);兩組支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(0.3%比0.1%;HR 3.97，95% CI 0.44 ～35.49);兩組主要不良心血管事件比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(5.3% 比4.3%;HR 1.22，95% CI 0.88 ～1.70)［11］。

最 近 一 項 包 括 OPTIMIZE、PRODIGY、RESET 和EXCELLENT 等臨床試驗的薈萃分析［13］表明，長期(＞12 個月)雙抗治療與短期(＜6 個月)雙抗治療相比，并未給患者帶來更大獲益，且增加了出血等并發(fā)癥的風(fēng)險。該項薈萃分析僅納入置入DES 的患者，結(jié)果顯示，長期雙抗治療并未降低全因死亡(OR 0.89，95% CI 0.67 ～1.17，P =0.4)、心肌梗死(OR 1.16，95% CI 0.85 ～1.57，P=0.35)、心源性死亡(OR 0.88，95% CI 0.61 ～1.25，P=0.47)、支架內(nèi)血栓形成(OR 1.29，95% CI 0.76 ～2.21，P =0.35)或者腦血管意外(OR 0.73，95% CI 0.41 ～1.27，P =0.26)等發(fā)生率，但與TIMI 主要出血風(fēng)險相關(guān)(OR 0.51，95% CI 0.29 ～0.89，P=0.02)。

Silber 等［14］回顧分析了4 個臨床研究、共4896 例穩(wěn)定型冠狀動脈疾病(CAD)或ACS 患者的數(shù)據(jù)，觀察置入Resolute ZES(美敦力)后12 個月內(nèi)的用藥情況，并在此基礎(chǔ)上將患者分為3 組:無中斷組(3827 例)、1 個月內(nèi)中斷組(166 例)以及1 ～12 個月間中斷組(903 例，60%在6 個月后中斷)。結(jié)果顯示，術(shù)后1 個月內(nèi)中斷雙抗治療時間＞14 d的患者中，心臟死亡或靶血管心肌梗死的發(fā)生率為6.84%。術(shù)后1 ～12 個月間停藥14 d 以上的患者中，心臟死亡或靶血管心肌梗死的發(fā)生率為1.41%，1 年內(nèi)堅持服藥的患者此類事件的發(fā)生率為4.08%。共2309 例患者的出血數(shù)據(jù)可用，其中34 例出血發(fā)生在持續(xù)服藥的患者中，2 例出血發(fā)生在1 ～12 個月間中斷服藥的患者中，但在術(shù)后1 個月內(nèi)中斷服藥的患者中，未出現(xiàn)出血事件［14］。表明1 個月內(nèi)停用雙抗治療不安全，1 個月后中斷雙抗可能相對安全，這讓醫(yī)師和患者更安心，尤其部分患者由于種種突發(fā)原因，不得不在推薦用藥期前暫?；蚪K止雙抗治療。

雖然指南建議雙抗治療12 個月，但是有較多研究表明延長雙抗療程并未帶來獲益，反而增加了出血風(fēng)險?？紤]何時停止雙抗治療時應(yīng)該先評估患者的出血風(fēng)險，以期減少不必要的出血事件發(fā)生。

3. 評估出血風(fēng)險

抗血小板治療引起大出血時危害大，直接影響患者生存轉(zhuǎn)歸，平衡抗血小板獲益與出血風(fēng)險已成為臨床亟待解決的問題。針對出血和缺血的相關(guān)因素存在顯著重疊，如心率、收縮壓、腎功能及心力衰竭等，是出血事件的危險因素，也是缺血事件的危險因素。所以缺血風(fēng)險高的人群也存在較高的出血風(fēng)險，在選擇抗血小板策略時要同時注意缺血和出血風(fēng)險，評估ACS 患者缺血風(fēng)險有GRACE 評分，評估出血風(fēng)險有CRUSADE 評分，2013 年AHA/ACC 指南也肯定了CRUSADE 對非ST 段抬高ACS 風(fēng)險評估，并建議在ST 段抬高ACS 患者中推廣。其中CRUSADE 評分中，高危以上的患者抗血小板治療出血風(fēng)險增加24 倍，分值為30 者死亡率增加23 倍［15-16］。

綜上所述，從BMS 到第一代DES 的應(yīng)用，雙抗療程從1個月延長到至少12 個月，隨著第二代DES 的投入使用，又發(fā)現(xiàn)大于12 個月的療程并未給患者帶來更多的獲益，反而增加出血風(fēng)險，研究人員又嘗試從6 個月、3 個月、1 個月來探索雙抗療程的最低底線。隨著新一代生物可降解涂層藥物洗脫支架(drug eluting bioresorbable vascular scaffold，BVS)在歐洲上市并且進入廣泛的臨床研究，未來PCI 術(shù)后患者也許能夠縮短雙抗治療的時間，以達到在減少缺血事件發(fā)生的同時降低出血風(fēng)險。而雙抗治療的策略也應(yīng)根據(jù)不同出血風(fēng)險的人群作出相應(yīng)改變，對于高出血風(fēng)險人群應(yīng)該盡可能縮短雙抗療程，而對于低出血風(fēng)險人群并且可耐受者予以延長療程，最后達到個體規(guī)范化治療，使患者術(shù)后獲益最大化。

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