任麗麗 趙昕 王麗 王效增 鄧捷 鄧宇陽 顧崇懷 韓雅玲

流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，急性ST 段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)因發(fā)病急、病情危重、病死率高，一直是臨床研究的熱點。近10 年來，中國急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的發(fā)病率呈顯著上升趨勢。隨著冠狀動脈血運重建技術［如經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)和冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft，CABG)］的普及，以及多種抗血小板和抗凝藥物的聯(lián)合使用大大降低了STEMI 患者血栓事件的發(fā)生率。但臨床中各種出血并發(fā)癥的發(fā)生率顯著增加，嚴重出血同樣威脅生命。因此，臨床上在選擇抗凝方案時，要考慮選擇有充分循證醫(yī)學證據(jù)的抗凝藥物，減少出血風險，增加臨床獲益［1］。隨著對凝血機制的深入研究和藥物設計的進展，針對特定凝血因子為靶標的新型抗凝藥物不斷涌現(xiàn)，磺達肝癸鈉作為第一個人工合成的Xa 因子選擇性抑制劑，是抗凝治療“后低分子肝素時代”的先行者。OASIS-6研究是一項針對國外STEMI 患者中評價磺達肝癸鈉的療效和安全性的研究，而磺達肝癸鈉目前在中國STEMI 患者中療效與安全性尚未明確。本研究旨在分析磺達肝癸鈉對STEMI 患者接受直接PCI血流TIMI 分級、PCI 術后和隨訪期間全因死亡及出血情況的影響，評價磺達肝癸鈉的臨床療效與安全性。

對象與方法

1. 研究對象:納入2010 年3 月至2011 年7 月沈陽軍區(qū)總醫(yī)院收治的STEMI 患者1184 例(已除去CABG 33 例)，其中接受PCI 治療的患者1098 例(磺達肝癸鈉組527 例及依諾肝素組571 例)。其中磺達肝癸鈉組男418 例，年齡25 ～88 歲，分為急診PCI 組(169 例)和擇期PCI 組(358 例);根據(jù)行PCI(527 例)是否應用替羅非班分為標準治療組(309 例)和替羅非班組(218 例)。

2. 入選標準:所有患者符合美國心臟病學會/美國心臟病協(xié)會關于STEMI 診斷標準［2］。(1)持續(xù)性胸痛≥30 min;(2)心電圖的動態(tài)演變并伴有ST段抬高呈弓背向上型≥30 min;(3)心肌壞死血清標記物濃度的動態(tài)改變，肌酸激酶(CK)和(或)肌酸激酶同工酶(CK-MB)超出2 倍正常值。

3. 排除標準:(1)1 年內(nèi)腦血管意外病史。(2)嚴重進展性疾病或預后不良使患者極度衰竭的疾病，或因疾病預計壽命不足半年者。(3)存在出血傾向。(4)2 個月內(nèi)創(chuàng)傷史。(5)嚴重肝、腎功能障礙。(6)先心病等器質(zhì)性心臟病。(7)免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙患者。(8)正在參加其他臨床試驗。

4. PCI 治療方法:入院后所有患者在無禁忌證情況下均給予強化內(nèi)科藥物治療，包括硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β 阻滯劑等。按嚴格要求行急診PCI 或擇期PCI;患者入院后立即給予口服負荷量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 ～600 mg。維持量氯吡格雷75 mg，每日一次，共服用6 ～12 個月;長期服用阿司匹林100 mg，每日一次。經(jīng)股動脈或橈動脈路徑應用Judkins 方法常規(guī)行冠狀動脈造影，然后行PCI。對于心率緩慢及存在束支傳導阻滯和(或)房室傳導阻滯，冠狀動脈造影證實罪犯血管為右冠狀動脈或左回旋支的患者常規(guī)植入臨時起搏器。術后無明顯殘余狹窄(＜20%)，術中住院期間無全因死亡、再發(fā)心肌梗死定義為PCI 成功。

5. 抗凝藥物的用法:磺達肝癸鈉注射液2.5 mg，每日一次皮下注射;依諾肝素鈉注射液40 mg，每日2 次皮下注射(急診PCI 患者術后應用，擇期PCI 患者術前應用，手術12 h 前停用，術后繼續(xù)應用)，連用3 ～8 d［3］。術中靜脈使用鹽酸替羅非班患者，起始3 min 內(nèi)推注劑量為10 μg/kg，繼而以0.15 μg/(kg·min)由微量泵持續(xù)泵入24 ～36 h。兩組PCI 術中均推注肝素60 ～100 U/kg。

6. 觀察指標及評價標準:(1)主要療效指標觀察患者的全因死亡，院內(nèi)再次心肌梗死發(fā)生率，冠狀動脈病變特點及住院期間和出院后1 個月死亡情況。(2)出血指標 住院期間觀察大出血(輸血達2個單位或以上、血紅蛋白降低超過3 g/dl、顱內(nèi)出血、致死性出血、腹膜后出血、眼內(nèi)出血或出血需要外科手術處理)的發(fā)生率。

7. 統(tǒng)計學分析:用SPSS 18.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，正態(tài)分布資料的組間比較采用t 檢驗;計數(shù)資料采用百分比進行描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法;采用Kaplan-Meier 曲線進行預后生存分析并應用GraphPad 軟件作圖。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1. 磺達肝癸鈉組中急診PCI 及擇期PCI 兩組臨床基線情況(表1):兩組患者中，急診PCI 組中女性多、病情重、多合并心源性休克(P ＜0.05)。兩組患者既往高血壓病史、糖尿病、吸煙史、卒中史及心肌梗死家族史比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。急診PCI 組中應用β 阻滯劑、他汀及氯吡格雷較擇期PCI 組比例高，考慮為急診PCI 組患者病情重，但均差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

表1 磺達肝癸鈉組兩組基線特征的比較

2. 磺達肝癸鈉組冠狀動脈造影結(jié)果及介入治療情況:PCI 成功率為96.2%(507/527)。術中無死亡病例。前降支相關的急性心肌梗死病變?yōu)?6.7%(246/527)。急診PCI 組(169 例)單支病變153 例、雙支病變10 例、三支病變6 例。梗死相關動脈(Infarct-related artery，IRA)血流TIMI 分級0 級97 例、Ⅰ～Ⅱ級25 例、Ⅲ級47 例。IRA 為前降支75 例、第1 對角支3 例、右冠狀動脈68 例、左回旋支23 例。169 例成功置入支架215 枚，術中無死亡病例。擇期PCI 組(358 例)單支病變206 例、雙支病變98 例、三支病變54 例。IRA 血流TIMI 分級0 級279 例、Ⅰ～Ⅱ級43 例、Ⅲ級36 例。IRA 為前降支171 例、右冠狀動脈為111 例、回旋支為76 例。358 例成功置入支架752 枚，即刻介入治療手術成功率100%，術中無死亡病例。

3. 磺達肝癸鈉組與依諾肝素組臨床資料比較:(1)臨床基線比較(表2)，與依諾肝素組比較，磺達肝癸鈉組在年齡、男性患者、高血壓、糖尿病、吸煙史比較，均差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。(2)兩組患者用藥情況分析(表3) ①磺達肝癸鈉組與依諾肝素組比較，在鈣拮抗劑、他汀類藥物、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑、硝酸酯類及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑應用比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05);②與依諾肝素組比較，磺達肝癸鈉組在β 阻滯劑及阿司匹林、氯吡格雷方面應用比較，且差異有顯著統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。

表2 磺達肝癸鈉組與依諾肝素組臨床基線資料比較

表3 磺達肝癸鈉組與依諾肝素組用藥情況［例(%)］

4. 磺達肝癸鈉組與依諾肝素組住院及隨訪期間臨床事件的比較(表4):(1)磺達肝癸鈉組與依諾肝素組的院內(nèi)再發(fā)心肌梗死率(2.3%比2.6%，P= 0.708)及院內(nèi)死亡率(3.8% 比4.6%，P =0.531)，均差異無統(tǒng)計學意義。(2)與依諾肝素組比較，磺達肝癸鈉組出院30 d 死亡率，差異無統(tǒng)計學意義(4.0% 比4.9%，P =0.387);Kaplan-Meier生存分析顯示，磺達肝癸鈉組與依諾肝素組30 d 死亡率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.390)(圖1)。(3)依諾肝素組住院期間大出血發(fā)生率顯著高于磺達肝癸鈉組(3.7%比1.7%，P=0.045)。

表4 不同治療方法住院及隨訪期間臨床事件的比較［例(%)］

圖1 Kaplan-Meier 曲線對磺達肝癸鈉組與依諾肝素組隨訪進行生存分析

5. 磺達肝癸鈉組亞組分析(表5)。(1)住院期間臨床療效:①替羅非班組與標準治療組住院期間死亡率分別為3.7%和3.9%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.899);②替羅非班組血流TIMI 分級Ⅲ級比標準治療組顯著增多(94.6%比78.9%，P ＜0.01);③與標準治療組比較，替羅非班不增加住院期間大出血發(fā)生率(1.83%比1.62%，P =0.850)。(2)隨訪期間療效比較:隨訪1 個月兩組患者死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義(4.29%比4.04%，P =0.887)。Kaplan-Meier 生存分析顯示，替羅非班組與標準治療組30 d 死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P =0.553)(圖2)。

表5 磺達肝癸鈉組替羅非班的應用與否臨床療效及臨床終點事件比較［例(%)］

圖2 Kaplan-Meier 曲線對替羅非班組與標準治療組隨訪進行生存分析

討 論

十五年來急性STEMI 的死亡率從11.3%下降到4.0%，其中貢獻最大的是PCI 術［4］。隨著冠狀動脈血管血運重建技術，以及多種抗血小板和抗凝藥物的聯(lián)合使用大大降低了患者血栓事件的發(fā)生率。但與此同時臨床中各種出血并發(fā)癥的發(fā)生率也顯著增加，嚴重出血同樣威脅生命［5-6］。臨床試驗證據(jù)顯示，與傳統(tǒng)的抗凝治療比較，磺達肝癸鈉降低冠狀動脈綜合征患者血栓事件的同時，顯著減少出血的發(fā)生，也大大降低死亡率。2010 年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協(xié)會心肌血運重建指南對磺達肝癸鈉進行了推薦［7］。目前，國外已進行OASIS-6 多中心的隨機對照雙盲研究［8］:共納入12 092 例STEMI 患者，在癥狀發(fā)生12 ～24 h 內(nèi)隨機給予磺達肝癸鈉或者常規(guī)治療(安慰劑或肝素)。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，磺達肝癸鈉分別使用9 d、30 d 和研究結(jié)束(3 ～6 個月)聯(lián)合終點的相對風險分別降低17%、14%和12%(P ＜0.01)。第30 天時，磺達肝癸鈉組死亡率為7.8%，對照組為8.9% (P =0.03)。盡管兩組間總的嚴重出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但出血性心臟壓塞發(fā)生率在磺達肝癸鈉組顯著低于對照組(0.46%比0.79%，P =0.02)。提示磺達肝癸鈉的應用對于外國人是安全有效的。

本研究顯示，應用磺達肝癸鈉與依諾肝素組相比較雖然院內(nèi)再發(fā)心肌梗死及30 d 死亡率略低，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，然而院內(nèi)大出血發(fā)生率顯著降低(P ＜0.05)，說明磺達肝癸鈉對于STEMI 患者近期療效及安全性較好。然而這與OASIS-6 研究結(jié)果相比略有不同，這種差異可能與入組研究對象不同有關，本研究為中國人群。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑可以阻斷血小板聚集的最終共同通道，從而減少PCI 術后的血栓形成，減少缺血事件發(fā)生［9］。國內(nèi)研究證明，磺達肝癸鈉和替羅非班聯(lián)合應用于高風險患者PCI 中有良好的安全性［10］。本研究顯示，對于標準治療組來說，替羅非班組不增加出血發(fā)生率(P ＞0.05)，不增加住院期間主要心血管事件發(fā)生率(P ＞0.05)。但是冠狀動脈造影顯示PCI 術后血流TIMI 分級Ⅲ級獲得率所占比例替羅非班組顯著高于標準治療組(P ＜0.05)，說明磺達肝癸鈉與替羅非班的聯(lián)合應用不能增加其出血的發(fā)生率。國外ASPIRE 研究及FUTURA 研究［11］:隨機雙盲平行對照試驗，在18 個國家的179 家醫(yī)院涉及2026 例患者在72 h 內(nèi)接受PCI，替羅非班不增加出血風險，與本研究結(jié)果相當。

本研究顯示，對于應用磺達肝癸鈉治療STEMI與依諾肝素組相比，不增加住院期間再發(fā)心肌梗死率及30 d 死亡率，同時院內(nèi)大出血發(fā)生率顯著降低(P＜0.05)，安全性優(yōu)于依諾肝素組;磺達肝癸鈉輔助STEMI 患者行PCI 術是一種更為簡便、實用、有效的方法，給患者帶來更大的獲益。由于本試驗為單中心試驗，樣本量較少，未進行長期隨訪，有待于以后擴大樣本、延長隨訪期限繼續(xù)觀察。

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