徐凱 韓雅玲 楊躍進 徐波 荊全民 馬穎艷 王效增 呂樹錚

藥物洗脫支架(DES)的出現(xiàn)顯著降低了支架內(nèi)再狹窄率［1］，但DES 導致的支架血栓形成可以造成嚴重臨床后果，死亡率高［2］。因此，優(yōu)化DES 的設(shè)計具有重要意義。依維莫司是有效的抗增殖藥物，通過介導細胞周期暫停于后G1期而抑制生長因子刺激的細胞增殖。作為新一代的藥物洗脫冠狀動脈支架系統(tǒng)，依維莫司藥物洗脫冠狀動脈支架(XienceⅤ，Abbot Vascular，Santa Clara，California，USA)在主要研究終點上優(yōu)于其他冠狀動脈支架產(chǎn)品［3］。但該支架在中國人群中，尤其是女性患者中的安全性和有效性還有待進一步探討。本文通過對SEEDS 研究［4］(依維莫司DES 應用于中國患者冠狀動脈狹窄中長病變、小血管病變或多支血管病變的臨床登記研究)中的性別亞組資料進行分析，進一步探討該支架在不同性別患者中的有效性和安全性差異。

對象與方法

1. 研究對象:選取2010 年6 月到2011 年12 月入選SEEDS 試驗的1900 例患者，按性別將患者分為男性組(1408 例)和女性組(492 例)。SEEDS 試驗是一項多中心、前瞻性臨床登記研究，對依維莫司DES 大規(guī)模應用于冠狀動脈狹窄長病變、小血管病變或多支血管病變的國人患者的安全性和有效性進行評價。入選標準:年齡18 ～75 歲，男性或者未孕女性;具有無癥狀性缺血證據(jù)、穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛患者;陳舊心肌梗死患者;原位靶病變中至少有一處目測長度≥25 mm、靶病變血管直徑≤2.75 mm或靶血管的數(shù)量≥2 支且每1 支靶血管中至少有1 處靶病變;靶病變直徑狹窄程度≥70%(目測法);無冠狀動脈旁路移植術(shù)禁忌證;能夠理解試驗的目的，自愿參加并簽署知情同意書的患者。排除標準:1 周內(nèi)急性心肌梗死;受試者有先天性心臟病、嚴重的瓣膜功能紊亂、橋血管病變、嚴重心力衰竭(NYHA 心功能分級≥Ⅲ級)、左心室射血分數(shù)≤30%;1 年內(nèi)冠狀動脈內(nèi)置入過支架;術(shù)前腎功能損害，血清肌酸酐＞2. 0 mg/dl(176. 82 μmol/L);有出血傾向、活動性消化道潰瘍史、腦出血或珠網(wǎng)膜下腔出血史、半年內(nèi)腦卒中史、抗血小板制劑和抗凝劑治療禁忌證，無法進行抗栓治療的患者;對對比劑、依維莫司藥物或金屬等過敏患者;預期壽命小于12 個月的患者;接受心臟移植患者;入選前參加過其他藥物或醫(yī)療器械臨床試驗而未達到主要研究終點;研究者判斷患者依從性差，無法按照要求完成研究。

2. 抗栓用藥方案:術(shù)前抗栓方案，阿司匹林300 mg，至少術(shù)前24 h 開始服用;氯吡格雷負荷量300 mg，至少術(shù)前6 h 服用。術(shù)前氯吡格雷(75 mg，每日一次)已應用72 h 以上患者，可以不再加用負荷量。術(shù)中抗栓方案，可根據(jù)研究單位臨床常規(guī)選用普通肝素和低分子肝素。術(shù)后抗栓方案，可根據(jù)研究單位的臨床常規(guī)，可選用低分子肝素，氯吡格雷至少75 mg，每日一次;阿司匹林100 mg，每日一次。出院后阿司匹林100 mg，每日一次長期服用;氯吡格雷至少75 mg，每日一次服用至少12 個月。

3. 研究終點:主要終點包括12 個月臨床隨訪心源性死亡、Q 波或非Q 波心肌梗死、缺血驅(qū)動的靶血管再次血運重建(iTVR)的復合終點。次要終點包括支架置入成功率(包括器械成功、病變成功及臨床成功)，術(shù)后30 d、6 個月、24 個月(本次報道未包括此時間點隨訪結(jié)果)臨床隨訪記錄的心源性死亡、Q 波或非Q 波心肌梗死、iTVR 的復合終點，美國學術(shù)研究聯(lián)合會(ARC)定義的支架血栓。

4. 術(shù)后隨訪:術(shù)后30 d、6 個月、12 個月和24個月進行門診或電話隨訪，包括臨床隨訪心源性死亡、Q 波或非Q 波心肌梗死、iTVR 的復合終點和在出院后發(fā)生的任何介入治療，如iTVR。

5. 統(tǒng)計學分析:采用SPSS 20. 0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以 珋x ± s 表示，組間比較采用t檢驗;對于非正態(tài)連續(xù)變量采用中位數(shù)(四分位數(shù))來描述，并采用秩和檢驗方法進行檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗，若理論值＜5%的格子數(shù)≥1，則采用Fisher 精確概率法。以P ＜0. 05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.基線資料比較:與男性患者相比，女性患者的年齡更大，糖尿病、高血壓及高血脂的發(fā)生率更高，小血管病變的比例更高;而男性患者吸煙的比例高，既往心肌梗死以及接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的比例高;從冠心病發(fā)病的危險因素看，女性患者的危險程度更高(表1)。男性患者靶病變位置共2081 處，女性患者共696 處，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.42，表2)。

2. 臨床終點事件比較(表3):雖然兩組患者的基線治療比較，差異有統(tǒng)計學意義，但主要終點事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。女性患者靶病變再次血運重建發(fā)生率相對于男性患者有降低趨勢(P=0.081)。而次要終點發(fā)生率兩組患者差異無統(tǒng)計學意義，包括:支架置入成功率［男性(99.9%)比女性(100%)，P ＞0.05］;術(shù)后30 d(3.5% 比3.3%，P ＞0.05)、6 個月(4.7%比3.5%，P ＞0.05)臨床隨訪記錄的心源性死亡、Q 波或非Q 波心肌梗死、iTVR 的復合終點，以及ARC 定義的支架血栓(0.6%比0.4%，P ＞0.05)。

3. 生存曲線:根據(jù)患者病變的特點，男性和女性患者的生存曲線如圖1 和圖2 所示。

表1 不同性別患者的基線資料比較

圖1 主要終點事件的生存曲線(男性)

圖2 主要終點事件的生存曲線(女性)

表2 不同性別患者靶病變位置比較［處(%)］

表3 不同性別患者主要終點事件(12 個月)［例(%)］

討 論

SEEDS 研究是目前在國人中進行的最大規(guī)模關(guān)于依維莫司DES 的臨床登記研究，其性別亞組分析顯示，冠狀動脈狹窄中長病變、小血管病變或多支血管病變的女性患者置入該支架后具有與男性患者相似的臨床療效。提示依維莫司DES 適用于冠心病介入高危的國人女性患者，這與近期研究結(jié)果一致。一項薈萃分析顯示，女性患者置入DES 后的效果要優(yōu)于裸金屬支架(BMS)［5］。作為第2 代DES(依維莫司)應用于女性患者，在1 年靶血管病變再次血運重建率和支架血栓發(fā)生率療效均優(yōu)于第1 代的西羅莫司DES［6］。

患有缺血性心臟病的女性患者往往比男性患者具有更多的危險因素，如年齡偏大，存在疾病史更多，出血風險更大。從發(fā)病機制看，女性患者心肌缺血的產(chǎn)生很多是由于冠狀動脈痙攣、斑塊侵蝕或自發(fā)夾層造成的，而男性患者更多的是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂引起［7-12］。大樣本注冊研究顯示，女性患者住院期間死亡率要高于男性患者，但遠期預后要好于男性患者［13］。這與本研究結(jié)果一致。本研究顯示，女性患者1 年的靶血管再次血運重建概率低于男性患者，具體機制還需要進一步分析。

本研究還存在不足之處。(1)這不是一個隨機對照研究，兩組患者的基線不能完全匹配;(2)男性患者和女性患者的例數(shù)差距較大;(3)隨訪時間還較短，無法看到晚期或極晚期血栓的發(fā)生情況。以上不足還需要進一步探討。

本研究結(jié)果顯示，依維莫司DES 在女性患者中具有良好的安全性和有效性。這一結(jié)論還需要在更大規(guī)模的臨床研究中進一步證實。

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