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        腦深部電刺激術的療效分析

        2014-07-09 19:50:40李夏程遠
        醫(yī)學信息 2014年13期
        關鍵詞:蒼白球帕金森病

        李夏 程遠

        摘要:隨著人口老齡化,帕金森?。≒D)已成為影響人類生存質(zhì)量的重要疾病,尤其對于晚期PD患者,其藥效降低,副作用增加。腦深部電刺激術(Deep Brain Stimulation,DBS)是近年發(fā)展起來的一種新型治療方法,它能夠改善晚期PD運動癥狀(MS)和非運動癥狀(NMS),提高患者生存質(zhì)量。目前廣泛應用的DBS靶點為丘腦底核(STN)和蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi),然而STN-DBS應用更加廣泛,原因可能為僅STN-DBS能明顯減少術后患者每日服用多巴胺等效劑量(Levodpa Equivalent Dose,LED)。多項國外臨床試驗證明STN-DBS和GPi-DBS在運動癥狀改善方面無明顯差異,但在許多非運動癥狀上面,GPi-DBS亦可能存在微弱優(yōu)勢。同時,在不斷明確STN與GPi的差異下,也應嚴格規(guī)定手術納入標準,并明確不同患者之間的差異,在保證療效的情況下,逐漸趨于個性化治療,為患者追求更大手術收益。因此,患者的選擇也是DBS中重要的一部分。本綜述結(jié)合國內(nèi)外最新研究進展,著重討論以上方面。

        關鍵詞:腦深部電刺激術;帕金森病;丘腦底核;蒼白球

        帕金森?。≒arkinson Disease,PD)是一個普遍存在于中老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。據(jù)研究統(tǒng)計,2005年世界約有410萬~460萬PD患者[1],且隨著世界老齡化進展,該數(shù)字將會在2030年上漲1倍。PD在19世紀被稱為震顫麻痹,后來James Parkinson發(fā)現(xiàn)PD主要癥狀為運動遲緩,并不一定伴隨震顫,故將震顫麻痹稱為Parkinson's Disease。值得一提的是,Charcot在當時并沒有發(fā)現(xiàn)多巴胺--乙酰膽堿平衡的情況下,運用麥角堿、莨菪堿等現(xiàn)在分別被認為是多巴胺受體激動劑和膽堿能受體阻滯劑的藥物治療PD患者(Figure 1),取得一定療效。20世紀初,由Bissaud首次從解剖層面上提出黑質(zhì)與PD發(fā)病存在關系,并由Trétiakoff、Foix、Nicolesco、Greenfield、Bosanquet等對上述觀點進行了補充、論證和發(fā)展,并為PD的外科治療靶點提供了理論基礎和臨床支持[2]。腦深部電刺激術(Deep Brain Stimulation,DBS)作為目前外科治療PD的主要手段,有3個最主要的靶點,其中丘腦腹中間核(Vim)已逐漸被淘汰,丘腦底核(STN)和蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi)在非運動癥狀和患者選擇中均存在不同利弊。本綜述是以世界范圍內(nèi)的大型臨床試驗為背景,對DBS治療PD手術現(xiàn)狀和發(fā)展方向, DBS靶點的選擇以及PD患者的選擇等進行回顧。

        1 DBS靶點的選擇

        DBS治療PD的靶點,最早由Benabid(1991年)等人首先選擇的Vim作為治療靶點,經(jīng)過20余年的不斷探索與選擇,已到目前臨床上最常用的GPi和STN。由于Vim核僅對震顫癥狀治療效果明顯,對其它帕金森運動癥狀無治療效果,且為數(shù)不多的實驗結(jié)果均提示,Vim-DBS對概念形成、言語記憶等非運動癥狀方面均有不同程度的負面影響[3],因而逐漸退出作為DBS治療PD的靶點選擇,而僅用于特發(fā)性震顫或以震顫為主要表現(xiàn)的帕金森癥候群的治療。在目前用于治療PD癥狀的DBS靶點中,STN更為臨床常用,其原因可能在于STN-DBS能顯著降低患者每日服用的多巴胺等效劑量(Levodpa Equivalent Dose,LED),而在運動癥狀方面,GPi-DBS并無明顯優(yōu)勢。然而,最近的研究結(jié)果表明,GPi-DBS在認知、不良事件以及情感等方面均具有微弱優(yōu)勢,這些優(yōu)勢可能將重新衡量GPi與STN在PD治療上的角色。

        1.1丘腦底核(STN) STN又稱Luys體,位于丘腦底部,也是丘腦底部最主要的核團,主要接受中央前運動皮質(zhì)、蒼白球外側(cè)部、腳橋核(PPN)的傳入纖維,前者決定了它在運動調(diào)節(jié)方面的重要作用。STN功能復雜,其傳出纖維可投射至多部位,包括GPi、殼核、紋狀體、PPN等區(qū)域[4]。STN-DBS就在很多疾病方面具有治療作用,而其對PD的療效則被大量臨床試驗證明,繼而已成為PD治療的另一種核心方法。STN-DBS可以改善PD除中軸癥狀外所有的核心運動癥狀,并能減少患者每日LED,其對多巴胺治療并發(fā)癥也有一定療效。在沒有充足證據(jù)指出STN-DBS與GPi-DBS之間的差別之前,STN-DBS或因其對患者服用每日LED有明顯減少作用,成為DBS治療PD中應用最廣泛的手術方式。

        1.2蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi) 蒼白球是基底節(jié)中重要的組成部分,其位于內(nèi)囊外側(cè),新紋狀體內(nèi)側(cè),其中包含了大量的上行和下行神經(jīng)傳導束。其主要接受來自紋狀體和STN的神經(jīng)沖動,大量的皮質(zhì)運動纖維投射到以上兩處,并由蒼白球與基底節(jié)其他部分形成反饋環(huán)路,或由下行神經(jīng)纖維影響脊髓下運動神經(jīng)元繼而影響運動功能,故蒼白球在人體運動的調(diào)解中占有極其重要的位 置[5]。GPi作為治療PD的DBS靶點已經(jīng)存在20余年,對除中軸癥狀以外的運動癥狀,其狀療效已得到充分肯定,近年來的研究也顯示,其對部分PD患者存在的非運動癥狀,包括認知、情感、行為等也有不同程度的療效[6]。但由于蒼白球體積較大,耗電量大致電池頻繁更換,由此對患者造成的嚴重經(jīng)濟負擔一直是GPi-DBS的劣勢。

        1.3蒼白球內(nèi)側(cè)部與丘腦底核比較(GPi versus STN) 比較STN-DBS與GPi-DBS作為治療靶點,在PD的非運動癥狀方面,存在微弱差異。因研究發(fā)現(xiàn)PD的非運動癥狀(Non-motor Symptom,NMS)比運動癥狀(Motor Symptom,MS)更加嚴重影響患者的生活質(zhì)量,故NMS在DBS治療PD中應被更加重視。

        在比較GPi與STN的臨床療效上,F(xiàn)ollet及其團隊(2010)[7]的一項大型隨機雙盲試驗中將299例晚期PD患者隨機分配到STN組(n=147)和GPi組(n=152)。其后24個月的隨訪結(jié)果表明,在運動癥狀療效、自述的軀體功能、生命質(zhì)量和不良事件上,兩組無明顯差異。除運算速度在STN組降低更多(P=0.03)外,其余認知方面在兩組均有同等程度降低。這項研究還發(fā)現(xiàn),情感得分在GPi組有輕微提升,而在STN組有輕微下降。而每日多巴胺等效劑量僅在STN組有明顯降低。上述結(jié)果在Follet及其團隊(2012)[8]的對該試驗的長期隨訪中,以上結(jié)果也同樣得到了印證。此試驗最終159名研究對象完成了長達36個月的隨訪。對GPi-DBS和STN-DBS的長期療效分析顯示:在關閉刺激、未服藥情況下,GPi組運動癥狀評分隨時間維持穩(wěn)定,但相應的STN組有變差趨勢;在打開刺激并服藥的情況下,對比術后6個月評分,DBS對運動癥狀的療效隨著時間的推移逐漸降低,兩組差別在于,GPi組術后36月評分仍低于術前(優(yōu)于術前),而STN組評分高于術前(劣于術前)。在NMS方面,情感、認知、行為、生活質(zhì)量、藥物治療并發(fā)癥在術后都有一定改善,但僅有對藥物治療并發(fā)癥的療效維持穩(wěn)定,其余均隨時間減弱。在生命質(zhì)量、認知中,包含睡眠時間、語言、情感、恥辱感、交流、社會支持、抑郁在內(nèi)的各方面,GPi組均較小程度優(yōu)于STN組。

        在Okun等(2009)[9]的一項包含52個病例的隨機對照試驗中,同樣證實STN作為DBS靶點在音位流暢性上較GPi的劣勢(P<0.03,α<0.025)。在此試驗中,Okun等還將術后DBS刺激狀態(tài)分成四組即最佳刺激、靶點背側(cè)、靶點腹側(cè)、關閉,以對比STN和GPi的效果,試驗結(jié)果表明各組組內(nèi)無明顯差異,但不論刺激狀態(tài)如何,在音位流暢性上STN組的結(jié)果都更差。此試驗還提示,手術的微損傷可能是語言功能受損的直接原因而非刺激所引起,此結(jié)論在Okun及其團隊的非盲隨機對照臨床試驗[10]中得到論證。因此,對STN-DBS和GPi-DBS手術路徑的研究,可使手術的安全性評價更加精確,并完善手術風險評估,進而降低手術帶來不良事件的概率,優(yōu)化療效。

        然而,也有實驗結(jié)果更加支持STN-DBS在PD治療中的作用,Odekerken及其團隊(2013)[11]的對比GPi-DBS和STN-DBS的隨機對照臨床試驗就表明,雖然在兩個主要終點--由加權的醫(yī)學中心線性殘疾量表(ALDS,根據(jù)不服用藥物與服用藥物時間進行加權)評估的功能健康,以及術后1年的認知、心境與行為效果的合成分數(shù)--并未發(fā)現(xiàn)兩組間的差異,但藥物服用情況這項次要終點顯示STN組較Gpi組有更大的改善(每日LED更少)。該試驗結(jié)果指出對于進展性PD患者,STN可能為較DBS更好的靶點。但此試驗的結(jié)論缺乏長期隨訪根據(jù),不能說明STN-DBS的長期療效優(yōu)于GPi-DBS。雖然在以上已提到的Follet及其團隊的試驗中,提出GPi-DBS在PD的NMS的改善中僅有微弱優(yōu)勢,且臨床價值不明,但其優(yōu)勢可能集中表現(xiàn)在療效的穩(wěn)定上。隨著NMS在PD治療中的不斷被重視,在選擇對MS改善差別不大的STN-DBS和GPi-DBS中,NMS可能會成為決定性因素。

        值得一提的是,雖然目前普遍倡導一次手術植入雙側(cè)電極,但是Taba及其團隊[12]在研究單側(cè)DBS時發(fā)現(xiàn),同側(cè)刺激擁有雙側(cè)刺激的療效,且手術不良反應,如失語、認知障礙、出血等風險均較雙側(cè)DBS低,此外,試驗還發(fā)現(xiàn),STN組較GPi組更易需要二次手術植入對側(cè)電極。但關于單側(cè)DBS治療PD的試驗尚少,缺乏充足的證據(jù)證明其較雙側(cè)DBS凸顯的臨床價值,且患者可能面臨二次手術,對于患者本身也是一種打擊,故單側(cè)DBS治療PD的可能性尚需更多的臨床隨機對照試驗研究。

        另外,經(jīng)濟因素也是左右GPi和STN選擇的重要組成部分。在以上實驗中均證明,STN作為PD治療靶點,能顯著降低每日左旋多巴等效劑量,而減少患者藥費負擔。并且,由于蒼白球體積較大,耗電量較大,因此行GPi靶點手術的PD患者將于更短年限內(nèi)更換電池。因此,GPi靶點較STN靶點給患者帶來更大的經(jīng)濟負擔。

        2患者的選擇

        DBS作為帕金森患者藥物治療的替代療法,于2002年被美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準,其定義是"在多巴胺反應良好的晚期PD患者出現(xiàn)藥物耐受時,作為一種替代治療以減輕患者癥狀的手術方法"。因此,合適的患者需要具有以下特點,確診的晚期PD患者、PD癥狀曾對多巴胺反應良好,具有震顫、癥狀波動、運動遲緩等癥狀。而步態(tài)異常、姿勢平衡、言語功能障礙、認知障礙可能不會因手術而改變甚至惡化,這成為阻礙手術收益的重要原因。因而,對患者的篩選是最大化手術收益的最關鍵步驟,這往往需要一個由神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、影像科醫(yī)生組成的小組對其進行綜合評價。

        對此,中國帕金森腦深部電刺激治療法專家組給出了如下建議[13]:①診斷為原發(fā)性PD,對多巴胺反應良好;②病程為晚期PD(>5年或患者強烈要求且病程>3年,經(jīng)評估后符合要求),癥狀以震顫為主;③年齡<75歲,震顫為主或嚴重影響生活質(zhì)量經(jīng)評估后可放寬年限;④對多巴胺治療曾有較好療效,多巴胺藥物最佳劑量仍不能控制癥狀或出現(xiàn)運動波動、異動癥,或?qū)λ幬锊荒苣褪?,影響生活質(zhì)量;⑤關期H-Y分級2.5~4級;⑥合理的手術預期,良好的醫(yī)患溝通;⑦無嚴重共存疾病,如嚴重認知障礙,抑郁、焦慮,嚴重影響生存期的共存疾?。虎喾仙鲜銮乙缽男院?。

        結(jié)合以上所述,符合上述建議的同時,針對有不同臨床表現(xiàn)的帕金森癥候群,則可能選擇不同手術方式治療,如:對合并認知障礙或語言功能障礙,且經(jīng)濟條件較好的患者,選擇GPi-DBS可能較好;對少量左旋多巴即可引起異動癥及藥物耐受的患者,則選擇STN-DBS可能更適宜;對僅以震顫為主要表現(xiàn),且其他靶點均存在禁忌癥的PD患者,Vim-DBS也可以被納入考慮范圍。以上例子并沒有完整列出不同患者的所有情況,意在指出DBS治療PD最重要的是根據(jù)不同患者的臨床表現(xiàn),個體化施治。

        然而,最近在橋腦腳核(Pedunculopontine Nucleus,PPN)的DBS研究結(jié)果證可能成為另一DBS靶點選擇,因為研究[14]表明,對橋腦腳的適宜刺激,可以適度改善步態(tài)、姿勢等異常,對帕金森非運動癥狀非但沒有不良影響,且能夠改善睡眠、認知這兩種嚴重影響PD患者的非運動癥狀。故對于中軸癥狀明顯和(或)伴有嚴重意識障礙的患者,可以考慮行PPN-DBS靶點治療。盡管在全世界范圍內(nèi)對于PPN-DBS的研究甚少,還不足以得出可靠的結(jié)論以大量應用于臨床,但是,各項研究表明PPN作為一個新的靶點無疑帶給DBS手術PD患者更好的手術預期,因此,需要更多的臨床試驗來定義PPN-DBS,以擴大患者手術方式的選擇。

        患者的選擇無疑是DBS治療PD的另一個核心,這種選擇不僅是醫(yī)療團隊為患者選擇適宜的DBS靶點,同樣患者也可能因手術獲益過小而不適宜進行手術。將患者手術收益最大化,是此類以癥狀緩解為主手術的基本原則。為此,一個強大的醫(yī)療團隊是必要的,包括神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科及心理科的醫(yī)師需要嚴密配合與合作,才能充分權衡患者行DBS可能獲得的收益和可能帶來的損失,在不浪費醫(yī)療資源的情況下盡力保證PD患者個體化治療,使患者受益最大。

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