楊守國 陳昊 楊兆華 張紅強(qiáng) 王帆順 莊亞敏 王春生

心肺聯(lián)合移植是治療終末期心肺功能衰竭的最有效手段。目前，由于供器官嚴(yán)重短缺，國外施行的心肺聯(lián)合移植數(shù)量逐漸減少，2013 年國際心肺移植協(xié)會的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示心肺聯(lián)合移植受者中位存活時間僅為3.2 年，遠(yuǎn)期療效也不甚理想［1］。我國心肺聯(lián)合移植總量較少，長期存活的經(jīng)驗(yàn)僅見個例報道。截至2014 年5 月，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院完成的首例心肺聯(lián)合移植受者存活已超過10 年，是目前國內(nèi)存活時間較長的病例之一。本文回顧性分析該受者臨床隨訪資料，尤其是其移植物功能狀態(tài)，同時通過總結(jié)和分析國內(nèi)近20 年心肺聯(lián)合移植病例相關(guān)文獻(xiàn)，評估我國心肺聯(lián)合移植的療效及長期生存的影響因素。

1 資料與方法

1.1 供、受者資料

受者女性，43 歲，于1993 年在我院接受房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)(房間隔缺損部位雙向分流)，但術(shù)后肺動脈壓仍進(jìn)行性升高伴重度右心功能不全，需靜脈注射強(qiáng)心、利尿藥物維持。2003 年6 月因反復(fù)腳腫、腹脹、乏力收治我院，入院診斷:先天性心臟病房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)后、重度肺動脈高壓、艾森曼格綜合征、終末期心肺功能衰竭。Swan-Ganz 導(dǎo)管測量肺動脈收縮壓130 mmHg (1 mmHg = 0. 133 kPa，下同)，肺血管阻力14 Wood 單位。超聲心動圖示右心房、右心室顯著增大，重度肺動脈高壓伴中、重度三尖瓣返流。群體反應(yīng)性抗體檢測陰性。于2003 年12 月17 日行心肺聯(lián)合移植。

供者男性，28 歲。既往無心肺疾病及其他器官重大疾病史。供、受者ABO 血型相合，人類白細(xì)胞抗原配型5 個位點(diǎn)錯配。

1.2 手術(shù)技術(shù)及術(shù)后處理

供者氣管插管后采用胸骨前正中切口，離斷下腔靜脈、上腔靜脈、主動脈及氣管，分離周圍組織后將心肺整體取出。以1000 mL 4 ℃UW 液灌洗供心、3000 mL HTK 液灌洗供肺。心臟移植采用雙腔靜脈吻合法，肺移植氣管吻合采用3-0 聚丙烯縫合線連續(xù)縫合外加自體組織包裹。體外循環(huán)時間223 min，心肺缺血時間195 min。

采用達(dá)利珠單抗+環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素四聯(lián)免疫抑制方案。術(shù)中應(yīng)用達(dá)利珠單抗50 mg 靜脈滴注，術(shù)后每2 周1 次，共計(jì)5 次。早期環(huán)孢素血藥濃度谷值維持于200 μg/L，術(shù)后3 個月后維持于100 ～200 μg/L;術(shù)后9 個月將環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為他克莫司維持，其血藥濃度谷值維持于8 ～20 μg/L。術(shù)后8 年撤除糖皮質(zhì)激素，以他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯維持。

圍手術(shù)期采用吸入一氧化氮20 ppm 及靜脈推注前列腺素E1 30 ng·kg－1·min－1以降低肺動脈壓力。術(shù)后靜脈滴注第3 代頭孢菌素2 周、更昔洛韋1 個月，其后口服伐昔洛韋3 個月預(yù)防感染，重視受者雙手、口腔清潔與殺菌。

1.3 移植物功能評價及隨訪

采用超聲心動圖檢查移植心臟收縮和舒張功能指標(biāo)評價心功能;采用血?dú)夥治?、肺功能儀(MasterScreen PFT，德國Jaeger 公司)檢查移植肺通氣和彌散功能;胸部高分辨率CT 評估移植肺小氣道情況。懷疑發(fā)生排斥反應(yīng)時，進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢或支氣管鏡肺活檢判定。

1.4 國內(nèi)文獻(xiàn)來源

交叉檢索1992 年1 月1 日至2013 年12 月31 日中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫以及萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)關(guān)于心肺聯(lián)合移植的臨床文獻(xiàn)和會議資料，對不同醫(yī)療單位合作完成的移植進(jìn)行甄別與劃分，同一單位以最新的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)(兩單位協(xié)同移植則以受者所在單位數(shù)據(jù)為準(zhǔn))，對數(shù)據(jù)進(jìn)行歸類、綜合梳理分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，受者生存率采用Kaplan-Meier 法計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1 心功能評價

截至2014 年5 月，該例受者已存活10 年3 個月，門診定期隨訪。在10 年隨訪期間，心功能恢復(fù)至Ⅰ～Ⅱ級(美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級)，生活自理，無活動能力受限。超聲心動圖提示心功能指標(biāo)良好，詳見表1。

表1 心肺聯(lián)合移植受者術(shù)后10 年隨訪超聲心動圖指標(biāo)

2.2 肺功能評價

該例受者術(shù)后氧合指標(biāo)穩(wěn)定，血?dú)夥治鲋笜?biāo)良好。術(shù)后1 年發(fā)現(xiàn)受者存在輕度低氧血癥，二氧化碳分壓逐漸升高至正常上限，但受者無不適主訴。術(shù)后1 年及4.5 年肺功能檢查均提示混合性通氣功能障礙、存在小氣道氣流阻塞，但術(shù)后1，4.5，9 年無明顯進(jìn)行性加重的變化(表2)。術(shù)后9 年胸部CT掃描見肺段支氣管通暢，無明顯阻塞性支氣管炎病變(圖1)。

圖1 本研究1 例心肺聯(lián)合移植受者術(shù)后遠(yuǎn)期雙肺高分辨率CT 影像

2.3 嚴(yán)重并發(fā)癥

受者于術(shù)后9 個月出現(xiàn)低熱、乏力、上腹脹及心悸，疑似發(fā)生急性排斥反應(yīng)，但行心內(nèi)膜心肌活檢結(jié)果陰性。術(shù)后1 年，受者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難，末稍氧飽和度92% ～94%，支氣管鏡肺活檢提示:肺泡組織輕度增生，未見明顯排斥反應(yīng)證據(jù)。術(shù)后5 周及3.5 年，受者出現(xiàn)高熱、咳黃色膿痰，胸部CT 提示肺炎，聯(lián)合應(yīng)用萬古霉素、阿奇霉素和更昔洛韋治愈。

2.4 國內(nèi)心肺聯(lián)合移植現(xiàn)況

根據(jù)設(shè)定的檢索條件，共檢索到78 篇有效文獻(xiàn)［2-79］。1992 年至2013 年，國內(nèi)26 家醫(yī)療單位共完成心肺聯(lián)合移植44 例。其中，完成例數(shù)相對較多的單位有:復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院(4 例)、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院(4 例)、福建協(xié)和醫(yī)院(4 例)以及北京安貞醫(yī)院(4 例)。其余22 家單位分別完成1 ～3 例不等。受者年齡集中在17 ～35 歲，病因構(gòu)成包括:先天性心臟病合并艾森曼格綜合征(71.4%)，原發(fā)性肺動脈高壓(9.5%)，擴(kuò)張型心肌病合并肺動脈高壓(9.5%)，肺囊性纖維化(2.4%)，感染性心內(nèi)膜炎合并肺動脈高壓(2.4%)，慢性阻塞性肺病合并心力衰竭(4.8%)。術(shù)后免疫抑制方案:環(huán)孢素+ 嗎替麥考酚酯+ 糖皮質(zhì)激素三聯(lián)方案(65.5%)，他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)方案(24.1%)。國內(nèi)受者術(shù)后1，3，5 年生存率分別為39.4%，36.7%，30.6%，生存曲線見圖2。44 例受者中死亡29 例，分別于手術(shù)當(dāng)天至術(shù)后5 年死亡，23 例受者在術(shù)后3 個月內(nèi)死亡;死亡原因包括:感染10 例，移植物功能衰竭(肺)4 例，技術(shù)因素(吻合口漏或出血)3 例，排斥反應(yīng)2 例，多器官功能衰竭1 例，原因未明確9 例。遠(yuǎn)期并發(fā)癥最多見為急性排斥反應(yīng)(包括移植肺和移植心臟)與肺部感染。

表2 心肺聯(lián)合移植受者術(shù)后10 年隨訪肺功能檢測結(jié)果

圖2 1992 年12 月至2013 年10 月國內(nèi)完成的44 例心肺聯(lián)合移植受者Kaplan-Meier 生存曲線

3 討 論

據(jù)國際心肺移植協(xié)會統(tǒng)計(jì)，截至2011 年12 月，全世界共完成心肺聯(lián)合移植4 310 例;但自2002 年起，心肺聯(lián)合移植的增長數(shù)量正逐年減少，每年新增完成的心肺聯(lián)合移植總數(shù)不足100 例［1］，這與其他器官移植數(shù)量的大規(guī)模增長以及每年新增4 000 例的心臟移植相比較是微不足道的。在中國大陸，除2003 至2006 年期間完成例數(shù)稍多外，其余年份僅見零星報道［2-3］。心肺聯(lián)合移植規(guī)模的萎縮與供器官嚴(yán)重短缺、總體療效不理想以及肺移植的迅猛發(fā)展相關(guān)。國際上心肺聯(lián)合移植受者術(shù)后3 個月、1 年、3 年生存率分別為81.7%，63.0%，50.8%，低于心臟移植和肺移植受者的相應(yīng)生存率［1］。因此，從供器官的最優(yōu)化利用原則出發(fā)，每個心肺供者更傾向于分別挽救2 ～3 個心臟疾病與肺部疾病患者。對于傳統(tǒng)上作為心肺聯(lián)合移植適應(yīng)證的疾病，如先天性心臟病合并艾森曼格綜合征乃至原發(fā)性肺動脈高壓，部分學(xué)者傾向于采用單肺移植、雙肺移植輔助心臟畸形糾治來解決［63］。

根據(jù)對國內(nèi)文獻(xiàn)的分析結(jié)果，1992 年至2013 年國內(nèi)完成的44 例心肺聯(lián)合移植中，術(shù)后3 個月內(nèi)死亡的受者比例超過50%，多與心肺聯(lián)合移植開展初期手術(shù)技術(shù)欠缺以及并發(fā)重度感染有關(guān)。出血、氣管吻合口瘺、感染為心肺聯(lián)合移植受者最多見的死因［3-4］，其中出血和氣管吻合口瘺均與手術(shù)技術(shù)相關(guān)。為降低氣管吻合口瘺的發(fā)生，需要注意以下幾點(diǎn):(1)供者心肺獲取后在保存液中仔細(xì)檢查有無誤傷致氣管、支氣管或肺破裂，若存在破裂需修補(bǔ)縫合;(2)氣管吻合口需縫合扎實(shí)，防止針距過大而漏氣，同時防止針距過密導(dǎo)致供血不良、吻合口壞死，可適當(dāng)保留部分周圍軟組織覆蓋以保證吻合口血供;(3)圍手術(shù)期建議使用細(xì)、軟吸痰管輕柔吸痰，防止損傷氣管吻合口;(4)可以在應(yīng)用抗體制劑免疫誘導(dǎo)治療的基礎(chǔ)上，延遲開始口服糖皮質(zhì)激素的時間。心肺聯(lián)合移植手術(shù)創(chuàng)面大且受者術(shù)前多存在右心功能衰竭、肝瘀血以及凝血功能障礙，因此術(shù)后需仔細(xì)止血，分離粘連的壁層胸膜、食管剝離及主動脈吻合口要重點(diǎn)檢查并止血，應(yīng)用纖維蛋白原、血小板等凝血成分有助于止血。

肺部感染是心肺聯(lián)合移植術(shù)后常見并發(fā)癥，也是主要死因之一［1］。因此，心肺聯(lián)合移植術(shù)后抗排斥反應(yīng)的藥物維持劑量要低于心臟移植，對于采用抗體制劑誘導(dǎo)治療的受者，可以進(jìn)一步減少環(huán)孢素的用量，同時術(shù)后2 周再開始應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，有利于受者術(shù)后早期安全度過肺部感染的高發(fā)期。由于受者沒有正常的咳嗽反射，應(yīng)教會其定期正確咳痰，并加強(qiáng)理療、霧化吸入，使用口服或靜脈化痰藥物，必要時可用細(xì)纖維支氣管鏡吸痰。術(shù)后定期隨訪，觀察受者痰、血、尿等病原體培養(yǎng)結(jié)果及CMV-IgM情況，移植后服用更昔洛韋3 個月預(yù)防病毒感染。移植后中遠(yuǎn)期受者發(fā)生的肺部感染，往往為復(fù)合感染，需重視CMV 肺炎和肺部真菌感染。肺部真菌感染常見病原體為曲霉和假絲酵母菌，其中肺曲霉感染病程遷延難以治愈，需根據(jù)受者肝、腎功能情況應(yīng)用卡泊芬凈、兩性霉素B 或二者合用。發(fā)生重癥復(fù)合感染的受者需停用抗排斥反應(yīng)藥物，并加用丙種球蛋白治療。

良好的供者心肺保護(hù)是防止心肺聯(lián)合移植術(shù)后早期移植物功能衰竭的關(guān)鍵因素，也是遠(yuǎn)期療效的保障。供者口腔、氣道內(nèi)的分泌物要清理干凈，以防誤吸導(dǎo)致肺不張;保持供肺在一定的膨脹狀態(tài)下鉗閉氣管、切下心肺，手術(shù)操作要輕柔防止肺挫傷;肺不張和肺挫傷是移植術(shù)后并發(fā)肺部感染的重要誘因。供心獲取過程中需使心臟迅速停搏、縮短熱缺血時間并充分減壓。供者心肺切取后，需徹底灌洗直至雙肺變白，HTK 液中加入前列腺素E1 可以擴(kuò)張肺血管，利于徹底灌洗肺血管床。我們在肺保存液中加用前列腺素E1，并在術(shù)后早期給予受者吸入一氧化氮。前列腺素E1 可以擴(kuò)張肺血管并減輕肺缺血再灌注損傷［80］;一氧化氮能保護(hù)血管內(nèi)皮，減輕心肺缺血再灌注損傷，緩解心室收縮力的衰減，降低移植物急性排斥反應(yīng)發(fā)生率［81-83］。臨床上有27%的患者僅對前列腺素E1 或一氧化氮有反應(yīng)［84］，二者合用可以擴(kuò)大適用范圍，增強(qiáng)降低肺動脈壓力的效果，利于術(shù)后受者心肺功能的恢復(fù)。

心肺聯(lián)合移植術(shù)后排斥反應(yīng)的診斷、治療與心臟移植相比具有其特殊性，移植心臟與移植肺發(fā)生急性排斥反應(yīng)往往不同步。數(shù)據(jù)表明，移植肺發(fā)生排斥反應(yīng)的概率高于移植心臟，晚期移植肺發(fā)生慢性排斥反應(yīng)、阻塞性支氣管炎的概率明顯高于移植心臟發(fā)生移植物血管病的概率［1］。因此，需要綜合呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)癥狀以及X 線胸片、CT、肺功能、超聲心動圖、心肌活檢、肺活檢結(jié)果來判斷心肺聯(lián)合移植術(shù)后是否發(fā)生排斥反應(yīng)。長期存活的受者中，急性排斥反應(yīng)事件減少而阻塞性細(xì)支氣管炎的發(fā)生率明顯升高;對于發(fā)生阻塞性細(xì)支氣管炎伴明顯呼吸功能衰竭的受者，目前尚無有效的藥物治療方法，再次肺移植或再次心肺聯(lián)合移植是可考慮的方案。

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