劉洪梅 邵清淼 劉恩照 許 綱 李廣平 劉 彤

心房顫動(dòng)患者血清生長(zhǎng)分化因子-15檢測(cè)及其臨床意義

劉洪梅 邵清淼 劉恩照 許 綱 李廣平 劉 彤△

目的 觀察血清中生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）在心房顫動(dòng)（房顫）患者中的水平。方法連續(xù)入選2012年8月—2013年6月于心臟科住院的非瓣膜性房顫患者104例，其中陣發(fā)性房顫67例（陣發(fā)房顫組），持續(xù)性房顫37例（持續(xù)房顫組）；收集同期年齡、性別及動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素相匹配的非房顫患者67例作為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中GDF-15含量，比較各組心臟超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平，分析GDF-15與超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）相關(guān)性以及導(dǎo)致房顫發(fā)生的影響因素。結(jié)果各組間年齡、高血壓史、冠心病史、腦卒中史等基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多組間比較發(fā)現(xiàn)，GDF-15只有在陣發(fā)性房顫組與對(duì)照組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(1 473.14± 628.52)μg/L vs(1 233.592±262.76)μg/L,P=0.012]。GDF-15與hs-CRP呈正相關(guān)（rs=0.172，P=0.044）。Logistic回歸分析顯示GDF-15升高是發(fā)生陣發(fā)性房顫或房顫的危險(xiǎn)因素（OR:1.002，95％CI:1.000～1.003，P＜0.05)。結(jié)論房顫患者GDF-15水平明顯高于對(duì)照組，GDF-15升高是陣發(fā)性房顫或房顫的危險(xiǎn)因素。

心房顫動(dòng)；炎癥；C反應(yīng)蛋白質(zhì)；危險(xiǎn)因素；生長(zhǎng)分化因子-15

生長(zhǎng)分化因子-15（growth differentiation factor-15,GDF-15）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族成員之一，能抑制心肌細(xì)胞肥大、心肌重塑、細(xì)胞凋亡和巨噬細(xì)胞的活化，以減少炎癥反應(yīng)。近年研究表明GDF-15是心力衰竭[1]、急性冠脈綜合征[2]、急性肺栓塞[3]患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。心房顫動(dòng)（房顫）是最常見的心律失常，可增加心血管事件的發(fā)病率及死亡率。越來越多的證據(jù)已經(jīng)證實(shí)炎癥參與房顫的發(fā)生發(fā)展[4-5]。GDF-15作為一種炎性標(biāo)志物，可能參與了房顫的發(fā)生發(fā)展。目前只有一項(xiàng)大型前瞻性研究顯示房顫患者GDF-15水平升高，但校正房顫危險(xiǎn)因素、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）及C-反應(yīng)蛋白后GDF-15并不是房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素[6]。本文旨在研究房顫患者血清GDF-15水平和房顫發(fā)生的關(guān)系，為房顫的防治提供新思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)入選2012年8月—2012年6月于天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科住院的非瓣膜性房顫患者104例，其中陣發(fā)房顫67例（陣發(fā)房顫組），持續(xù)性房顫37例（持續(xù)房顫組）。收集同期年齡、性別及動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素相匹配的非房顫患者67例為對(duì)照組。3組入選標(biāo)準(zhǔn)：陣發(fā)性房顫患者為房顫發(fā)作時(shí)程較短，一般在7 d以內(nèi)，能自行轉(zhuǎn)為竇性心律的患者；持續(xù)性房顫指發(fā)作持續(xù)時(shí)間＞7 d，常不能自行復(fù)律，需藥物或電復(fù)律終止發(fā)作。入選前6個(gè)月內(nèi)有典型房顫發(fā)作的心電圖或Holter證據(jù)，符合2010年歐洲心臟學(xué)會(huì)《心房顫動(dòng)管理指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病等器質(zhì)性心臟病。（2）嚴(yán)重肝、腎功能損害。（3）急、慢性炎癥疾病。（4）中重度貧血或惡性腫瘤。（5）急性冠脈綜合征。（6）急、慢性心力衰竭。（7）近6個(gè)月內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中或一過性腦缺血發(fā)作（TIA）。（8）甲狀腺功能異常。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集及檢測(cè) 所有患者均于入院后次日清晨空腹靜息狀態(tài)下平臥位無菌采肘正中靜脈血，以3 000 r/min離心15 min后取上層血清，置于-80℃冷凍保存待測(cè)GDF-15。當(dāng)天完成丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Cr）、空腹血糖（FBG）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP,日本東芝全自動(dòng)生化分析儀TBA-120 FR）及白細(xì)胞（WBC）檢測(cè)（深圳全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀BC-5380/6800）。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定標(biāo)本血清GDF-15含量，試劑盒購自武漢華美生物有限工程公司，按照說明書操作。

1.2.2 心臟超聲檢查 患者取左側(cè)臥位平靜呼吸，選用飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀經(jīng)胸骨左緣長(zhǎng)軸切面及心尖四腔切面測(cè)量左心室收縮末期左房直徑（LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS l7.0軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料采用±s表示，多組間比較行單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料采用M(P25，P75)表示，組間比較行非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（％）表示，其組間比較行χ2檢驗(yàn)；變量間的相關(guān)分析采用Pearson 或Spearman相關(guān)。房顫的危險(xiǎn)因素的相關(guān)分析采用多變量Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間的基本資料比較 3組間年齡、性別、高血壓史、冠心病史、糖尿病史、腦卒中史及用藥情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 各組間心臟超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 持續(xù)房顫組LAD、LVEDD及LVESD高于對(duì)照組，而LVEF低于對(duì)照組。多組間比較發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)房顫組GDF-15水平高于對(duì)照組（P=0.012），見表2。

2.3 GDF-15與hs-CRP相關(guān)性分析 GDF-15與hs-CRP呈正相關(guān)（rs=0.172，P=0.044）。

2.4 影響發(fā)生房顫的多因素分析 以房顫為因變量（陣發(fā)房顫組=1，對(duì)照組=0），將組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及炎癥指標(biāo)hs-CRP作為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸，結(jié)果顯示GDF-15升高、LAD增大是發(fā)生陣發(fā)性房顫的危險(xiǎn)因素，而LVESD升高是發(fā)生陣發(fā)性房顫的保護(hù)因素，見表3。

以房顫為因變量（陣發(fā)房顫和持續(xù)性房顫合并= 1，對(duì)照組=0），將組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及炎癥指標(biāo)hs-CRP作為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸，結(jié)果顯示GDF-15升高、LAD增大是發(fā)生房顫的危險(xiǎn)因素，而LVESD升高是發(fā)生房顫的保護(hù)因素，見表4。

Tab.1 Baseline characteristics in three groups of patients表1 各組間基線資料比較

Tab.2 Laboratory data and cardiac ultrasound in three groups表2 各組間心臟超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的比較

Tab.3 Logistic regression analysis of influencing factors of paroxysmal atrial fibrillation表3 影響陣發(fā)性房顫發(fā)生的Logistic回歸分析結(jié)果

Tab.4 Logistic regression analysis of influencing factors of atrial fibrillation表4 影響房顫發(fā)生的Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 GDF-15預(yù)測(cè)房顫的ROC曲線分析 以GDF-15預(yù)測(cè)陣發(fā)性房顫的ROC曲線下面積為0.636（95％ CI：0.532～0.740，P=0.015），截?cái)帱c(diǎn)為1 249.09 μg/L，其靈敏度為58.6％，特異度為60％，見圖1。以GDF-15預(yù)測(cè)房顫的ROC曲線下面積為0.610（95％CI：0.509～0.710，P=0.033），截?cái)帱c(diǎn)為1 143.63 μg/L，其靈敏度為67.4％，特異度為48％，見圖2。

3 討論

Fig.1 ROC curve of GDF-15 in predicting development of paroxysmal atrial fibrillation圖1 GDF-15預(yù)測(cè)陣發(fā)性房顫的ROC曲線

Fig.2 ROC curve of GDF-15 in predicting development of atrial fibrillation圖2 GDF-15預(yù)測(cè)房顫的ROC曲線

3.1 預(yù)測(cè)房顫的傳統(tǒng)指標(biāo) 房顫的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，其發(fā)生或維持依賴于心房的結(jié)構(gòu)重塑和電重塑，研究表明炎癥在房顫的發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用[4-5]。有些心臟標(biāo)志物不僅能預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生，還有助于理解房顫發(fā)生的機(jī)制。目前預(yù)測(cè)房顫的指標(biāo)主要包括LAD、LVEDD、LVEF、BNP及hs-CRP等。左房擴(kuò)大與房顫發(fā)生有關(guān)[8]，而LVEF的測(cè)定不僅受操作者的影響，而且對(duì)于持續(xù)性房顫患者其測(cè)定值也可能存在一定誤差，應(yīng)用因此受到限制。hs-CRP作為非特異性炎性標(biāo)志物，可預(yù)測(cè)心血管事件的危險(xiǎn)及總死亡率[9]，但應(yīng)避免在感染、創(chuàng)傷及存在炎癥的條件下測(cè)定，否則可能低估hs-CRP在房顫患者中的真正預(yù)測(cè)價(jià)值[10]。BNP在心力衰竭的診斷、治療、預(yù)后判斷以及急性冠狀動(dòng)脈綜合征危險(xiǎn)分層中發(fā)揮重要作用。近年研究顯示房顫患者血漿BNP水平升高[11]，提示BNP水平與房顫發(fā)生有關(guān)。

3.2 GDF-15與房顫 GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族成員之一，有心臟保護(hù)、抑制心肌細(xì)胞肥大、心肌重塑和細(xì)胞凋亡的功能。生理?xiàng)l件下，GDF-15在心臟組織中微弱表達(dá)，但在炎癥或在心臟壓力負(fù)荷升高、缺血/再灌注損傷、心力衰竭以及動(dòng)脈粥樣硬化等應(yīng)激狀態(tài)下，GDF-15在心肌細(xì)胞中會(huì)大量表達(dá)，從而成為心血管疾病的標(biāo)志物。胡暉等[12]研究發(fā)現(xiàn)GDF-15水平與hs-CRP呈正相關(guān)，說明GDF-15與炎癥反應(yīng)有關(guān)。近年研究表明GDF-15是心力衰竭[1]、急性冠脈綜合征[2]、急性肺栓塞[3]患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Montoro-García等[11]研究發(fā)現(xiàn)GDF-15與基質(zhì)金屬蛋白酶-2、BNP、肌鈣蛋白T呈正相關(guān)，且GDF-15水平在合并房顫的肥厚性心肌病患者中升高。最近一項(xiàng)大型前瞻性研究顯示房顫患者GDF-15水平升高，但校正年齡、性別、血壓等房顫危險(xiǎn)因素、BNP及CRP后GDF-15并不是房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素[6]，這與本研究結(jié)果不同，這可能與入選患者的年齡、種族、房顫類型不同有關(guān)。

3.3 不足與展望 本研究存在一定的局限性。（1）入選的樣本數(shù)量偏小。（2）血標(biāo)本的采集是在患者入院后次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，對(duì)于陣發(fā)房顫患者采血時(shí)其節(jié)律可能不同，因此可能影響GDF-15水平。（3）本研究沒有檢測(cè)BNP及其他相關(guān)指標(biāo)，是否聯(lián)合生物標(biāo)志物能夠更好地預(yù)測(cè)房顫有待進(jìn)一步研究。（4）本研究顯示GDF-15與房顫有關(guān)，并不能證明二者有因果關(guān)系。（5）未對(duì)房顫患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，因此GDF-15是否是房顫患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素尚不清楚。

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（2013-12-10收稿 2014-03-18修回）

（本文編輯 李鵬）

Examining Circulating Growth Differentiation Factor-15 Levels and Its Clinical Significance in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation

LIU Hongmei,SHAO Qingmiao,LIU Enzhao,XU Gang,LI Guangping,LIU Tong
Tianjin Institute of Cardiology,Department of Cardiology,Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211,China LIU Tong,E-mail：liutongdoc@126.com

ObjectiveTo investigate circulating level of growth differentiation factor-15(GDF-15)in patients with non-valvular atrial fibrillation(AF).MethodsWe enrolled 104 consecutive patients with AF(67 are paroxymal AF and 37 are persistent AF)that presented to our hospital between August 2012 and June 2013.Subjects without AF(n=67)was used as controls who were matched for sex,age and atherosclerotic risk factors enrolled in the same period.Serum GDF-15 concentration was detected by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA).Echocardiography and laboratory parameters were compared among three groups.The correlation of GDF-15 and hypersensitive c-reactive protein(hs-CRP)as well as the risk factors of development of AF were also analyzed.ResultsNo significant difference in age,history of hypertension,coronary heart disease,and stroke was found among three groups(P＞0.05).GDF-15 had significant difference between patients with paroxysmal AF and controls[(1 473.14±628.52)μg/L vs(1 233.592±262.76)μg/L,P=0.012].GDF-15 level was correlated with hs-CRP(rs=0.172，P=0.044).Multivariable analysis demonstrated that high GDF-15 is a risk factor of development of paroxysmal AF/AF(OR:1.002,95％CI:1.000-1.003,P＜0.05).ConclusionPatients with AF have a higher serum level of GDF-15 compared with controls and GDF-15 level is a risk factor of development of paroxysmal AF/AF.

atrial fibrillation；inflammation；C-reactive protein；risk factors；growth differentiation factor-15

R541.7+5

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.024

天津心臟病學(xué)研究所，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科（郵編300211）

△通訊作者 E-mail：liutongdoc@126.com