王少清 臧 麗 汪 力 高 芳 付 平

胰高血糖素肽1對(duì)糖尿病伴高血壓患者血壓變異性的影響

王少清1臧 麗1汪 力1高 芳1付 平2

目的 探討胰高血糖素肽1（GLP-1）對(duì)2型糖尿病伴高血壓患者血壓變異性（BPV）的影響。方法選取糖尿病伴高血壓患者120例，使用GLP-1對(duì)其進(jìn)行治療，檢測患者使用前及使用6個(gè)月后體質(zhì)指數(shù)（BMI）、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血清肌酐、血脂等，并進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測，得到短時(shí)BPV。比較治療前后的相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果使用GLP-1后6個(gè)月，患者空腹血糖（mmol/L:7.12±0.64 vs 9.19±2.78）、糖化血紅蛋白（％:7.00±0.14 vs 8.28± 1.32）、BMI（kg/m2:19.30±3.24 vs 24.50±4.53）較治療前下降（P＜0.05），達(dá)到控制目標(biāo)。24 h收縮壓（mmHg:135.02± 16.57 vs 139.52±15.60）、白晝收縮壓（mmHg:132.50±14.60 vs 136.44±14.24）、24 h收縮壓變異性（mmHg:12.20±1.44 vs 12.73±1.66）、白晝收縮壓變異性（mmHg:11.11±1.48 vs 11.74±1.52）、白晝舒張壓變異性（mmHg:7.03±1.42 vs 7.43± 1.45）也降低（P＜0.05）。結(jié)論GLP-1可降低糖尿病伴高血壓患者的BPV。

胰高血糖素樣肽1；糖尿病,2型；高血壓；血壓變異性

近年來，有關(guān)血壓變異性（blood pressure variability，BPV）與心腦血管疾病的關(guān)系受到廣泛關(guān)注，成為高血壓研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。無論是否是糖尿病患者，臨床偶測血壓已不能很好地預(yù)測其心血管事件的發(fā)生發(fā)展，而目前認(rèn)為BPV能夠獨(dú)立于平均血壓預(yù)測心血管事件[1]。胰高血糖素肽1(glucagon pep-tide-1,GLP-1)的類似物是目前臨床上治療2型糖尿?。═2DM）的一類新藥，它能利鈉利尿，從而產(chǎn)生降壓效果，但GLP-1能否降低患者的BPV從而降低心血管事件的發(fā)生率，目前尚無定論。本研究通過分析糖尿病伴高血壓患者在使用GLP-1前后24 h動(dòng)態(tài)血壓的監(jiān)測數(shù)據(jù)，探討GLP-1對(duì)BPV的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年8月—2013年12月在我院腎臟內(nèi)分泌科住院的糖尿病伴高血壓患者120例；其中男68例，女52例，平均年齡（49.54±7.82）歲。糖尿病病程（7.91±3.45）年，使用降壓藥1～3種，吸煙者50例（41.7％）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1997年美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）高血壓[非同日兩次測量收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg或正接受降壓治療]。（3）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、主動(dòng)脈縮窄等引起的繼發(fā)性高血壓。（2）嚴(yán)重心、肝、腦疾病如冠心病、充血性心衰急性發(fā)作者。（3）實(shí)施腎臟替代治療或腎移植患者。（4）嚴(yán)重感染者。（5）精神疾病致不能配合者。（6）吸毒或人免疫缺陷病毒（HIV）感染患者。（7）孕婦及哺乳期婦女。

1.2 研究方法 以下指標(biāo)均是入組時(shí)和使用GLP-1 6個(gè)月后各測量1次。

1.2.1 動(dòng)態(tài)血壓和短時(shí)BPV監(jiān)測 采用美國Welch Allyn型ABPM無創(chuàng)性便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測儀監(jiān)測24 h肱動(dòng)脈血壓，白晝（6:01—22:00）每20 min、夜間（22:01—6:00）每60 min自動(dòng)充氣測壓1次。受試者日?；顒?dòng)不受限制，袖帶充氣時(shí)上臂停止運(yùn)動(dòng)并盡量保持與心臟在同一水平線。血壓記錄值超過80％者納入分析，若血壓值丟失超過20％、錯(cuò)誤記錄值超過30％或連續(xù)2 h以上沒有血壓記錄值，患者需要重復(fù)檢查。分析數(shù)據(jù)時(shí)舍去收縮壓＞250 mmHg或＜70 mmHg、舒張壓＞130 mmHg或＜30 mmHg、脈壓＞160 mmHg或＜20 mmHg的血壓值。短時(shí)BPV包括24 h收縮壓變異性（24 h systolic BP variability,24 h SBPV）、24 h舒張壓變異性（24 h diastolic BP variability,24 h DBPV）、白晝收縮壓變異性（daytime systolic BP variability,dSBPV）、白晝舒張壓變異性（daytime diastolic BP variability,dDBPV）、夜間收縮壓變異性（nighttime systolic BP variability,nSBPV）、夜間舒張壓變異性（nighttime diastolic BP variability,nDBPV）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 禁食12 h后清晨空腹抽取靜脈血，糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測采用EDTAK2抗凝全血，其余用血清檢測，留取尿液檢測尿白蛋白肌酐比（mALB）。HbA1c和mALB使用挪威NycoCard ReaderⅡ多功能全定量金標(biāo)檢測儀和配套試劑檢測。其余項(xiàng)目使用日立7080全自動(dòng)分析儀檢測，空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法，白蛋白采用溴鉀酚綠法，血肌酐采用氧化酶法，三酰甘油（TG）采用甘油磷酸氧化酶法，總膽固醇（TC）采用膽固醇氧化酶法，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）采用直接法。試劑購自羅氏公司、邁克公司及浙江東歐等公司，質(zhì)控物為羅氏質(zhì)控血清。記錄患者身高和體質(zhì)量，計(jì)算患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用±s表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 使用GLP-1治療6個(gè)月后，患者的BMI降低，HbA1c和空腹血糖下降，血肌酐升高（P＜0.05）。而白蛋白、TC、TG、LDL-C、HDL-C及mALB無明顯變化（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of clinical indices before and after using GLP-1 for six months表1 使用GLP-1前和6個(gè)月后臨床指標(biāo)的比較（n=120,±s）

Tab.1 Comparison of clinical indices before and after using GLP-1 for six months表1 使用GLP-1前和6個(gè)月后臨床指標(biāo)的比較（n=120,±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

時(shí)點(diǎn)入組時(shí)治療6個(gè)月后t BMI（kg/m2）24.50±4.53 19.30±3.24 2.450＊HbA1c（％）8.28±1.32 7.00±0.14 3.236＊＊空腹血糖（mmol/L）9.19±2.78 7.12±0.64 2.492＊時(shí)點(diǎn)入組時(shí)治療6個(gè)月后t血白蛋白（g/L）41.41±7.83 39.21±6.78 1.234血肌酐（μmol/L）63.40±14.78 74.66±14.22 4.166＊＊TG （mmol/L）3.60±0.58 2.64±1.24 1.277 TC （mmol/L）5.01±1.13 4.78±0.79 0.932時(shí)點(diǎn)入組時(shí)治療6個(gè)月后t HDL-C （mmol/L）1.14±0.14 1.15±0.29 0.110 LDL-C （mmol/L）2.56±0.64 2.59±0.64 0.180 mALB 0.232±0.091 0.258±0.090 0.440

2.2 治療前后短時(shí)BPV的比較 使用GLP-1治療6個(gè)月后，患者的24 h SBP、白晝收縮壓（dSBP）、24 h SBPV、dSBPV、dDBPV降低（P＜0.05）。24 hDBP、白晝舒張壓（dDBP）、夜間收縮壓（nSBP）、夜間舒張壓（nDBP）、24 h DBPV、nSBPV、nDBPV無明顯變化（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of blood pressure variability before and after using GLP-1 for six months表2 使用GLP-1前和6個(gè)月后的血壓變異性比較 （n=120,mmHg，±s）

Tab.2 Comparison of blood pressure variability before and after using GLP-1 for six months表2 使用GLP-1前和6個(gè)月后的血壓變異性比較 （n=120,mmHg，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

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3 討論

GLP-1是腸促胰島素主要的活性成分，除具有葡萄糖濃度依賴性降糖、減輕體質(zhì)量的作用外，還具有許多其他生物學(xué)特性及功能，如增強(qiáng)中樞學(xué)習(xí)和記憶功能，保護(hù)神經(jīng)，以及降脂、降血壓等心血管系統(tǒng)保護(hù)作用[2]，尤其適合于糖尿病合并肥胖、高血壓的患者。本研究結(jié)果顯示，糖尿病伴高血壓患者在使用GLP-1治療6個(gè)月后，空腹血糖和糖化血紅蛋白下降，達(dá)到控制目標(biāo)，且患者BMI降低。而血脂水平無明顯變化，與文獻(xiàn)報(bào)道不符[2]，可能與本觀察時(shí)間較短有關(guān)。

血壓是重要的生命體征之一，并非一成不變，而是在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)生不同程度的波動(dòng)，即BPV，包括短時(shí)和長時(shí)血壓變異。研究提示BPV與高血壓靶器官損害、心血管事件密切相關(guān)，該作用是獨(dú)立于平均血壓存在的[3]。BPV升高，不僅能引起左心室肥厚，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加，動(dòng)脈粥樣斑塊形成，冠心病、腦卒中的發(fā)生，還能獨(dú)立預(yù)測心血管事件及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)[4]。文獻(xiàn)報(bào)道GLP-1具有降壓作用，甚至達(dá)到5～15 mmHg[5]，但對(duì)BPV的影響鮮見報(bào)道。本研究顯示使用GLP-1治療6個(gè)月后患者24 h收縮壓平均下降4 mmHg，24 h收縮壓變異性平均降低0.53 mmHg，白晝收縮壓變異性和白晝舒張壓變異性降低，但此變化能否改善心血管預(yù)后，需要更長時(shí)間觀察。

血壓受多因素調(diào)節(jié)，包括遺傳因素、年齡、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、環(huán)境、血管功能等，但BPV的機(jī)制仍不是完全清楚，目前認(rèn)為遺傳因素、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能對(duì)BPV的影響較大，尤其是自主神經(jīng)系統(tǒng)功能。當(dāng)自主神經(jīng)功能受損時(shí)，交感迷走神經(jīng)平衡功能失調(diào)，導(dǎo)致交感神經(jīng)張力增高而迷走神經(jīng)張力降低，血壓變異增高，而24 h平均血壓仍可保持正常[6]。最近有研究顯示在糖尿病腎病患者中，夜間BPV升高和夜間血壓下降的減少與交感神經(jīng)過度激活、血漿去甲腎上腺素升高相關(guān)，也說明自主神經(jīng)系統(tǒng)功能對(duì)血壓調(diào)節(jié)的重要性[7-8]。不同的降壓藥物對(duì)BPV有不同的影響。Frattola等[9]通過雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)拉西地平不僅能夠降低糖尿病伴高血壓患者的平均血壓，還能降低其血壓變異大小。有研究對(duì)30例2型糖尿病腎病伴高血壓患者給予12周氯沙坦、替米沙坦治療，發(fā)現(xiàn)替米沙坦除了能夠降低血壓、減少尿蛋白外，還能有效降低24 h BPV、dBPV、nBPV，抑制交感神經(jīng)活動(dòng)[10]。本研究為排除降壓藥物對(duì)BPV的影響，采用自身前后對(duì)照研究，使用GLP-1前后降壓藥物種類及劑量相同，排除了降壓藥對(duì)BPV的影響，結(jié)果顯示，使用GLP-1的6個(gè)月后，患者24 h SBP、dSBP下降，24 h SBPV、dSBPV、dDBPV降低，提示GLP-1可降低糖尿病伴高血壓患者的BPV。但本研究也存在一定的局限性：納入患者例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，缺少心血管損害的指標(biāo)，如左室肥厚、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加、動(dòng)脈粥樣斑塊形成、冠心病、腦卒中等，因此不足以說明使用GLP-1后BPV降低會(huì)減少心腦血管事件的發(fā)生。GLP-1雖能降低血壓，但不能取代任何一類傳統(tǒng)的降壓藥物，其降低血壓和BPV的益處只能使糖尿病尤其是合并高血壓的糖尿病患者額外獲益。

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（2014-01-10收稿 2014-02-15修回）

（本文編輯 閆娟）

Effects of Glucagon Peptide-1 on Blood Pressure Variability in Diabetic Hypertensive Patients

WANG Shaoqing1,ZANG Li1,WANG Li1,GAO Fang1,FU Ping2
1 Department of Nephrology,First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College,Chengdu 610041,China;2 Department of Nephrology,West China Hospital of Sichuan University

ObjectiveTo investigate the role of glucagon peptide-1(GLP-1)in blood pressure variability(BPV)in diabetic hypertensive patients.MethodsA total of 120 diabetic hypertensive patients were included in this study.GLP-1 was used for the treatment.The values of body mass index(BMI),fasting blood glucose,glycosylated hemoglobin,creatine and 24-hour ambulatory blood pressure(BP)monitoring were detected before and after treatment with GLP-1 for six months. The clinical indices were compared before and after treatment.ResultsThe values of fasting blood glucose(mmol/L:7.12± 0.64 vs 9.19±2.78),glycosylated hemoglobin(％:7.00±0.14 vs 8.28±1.32)and BMI(kg/m2:19.30±3.24 vs 24.5±4.53)were decreased to the normal level after GLP-1 treatment for six months(P＜0.05).There were significant decrease in the 24-h systolic BP(mmHg:135.02±16.57 vs 139.52±15.60),daytime systolic BP(mmHg:132.5±14.6 vs 136.44±14.24),24-h systolic BP variability(mmHg:12.20±1.44 vs 12.73±1.66),daytime systolic BP variability(mmHg:11.11±1.48 vs 11.74±1.52),and daytime diastolic BP variability(mmHg:7.03±1.42 vs 7.43±1.45)after GLP-1 treatment for six months(P＜0.05).Conclusion GLP-1 can decrease BPV in diabetic hypertensive patients.

glucagon-like peptide 1；diabetes mellitus,type 2；hypertension；blood pressure variability

R587.1，R544.1，R453.9

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.015

四川省醫(yī)學(xué)會(huì)2012年“施慧達(dá)”科研課題（SHD12-08）

1成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科（郵編610041）；2四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科