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        p53、bcl-2、caspase-3在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及相關(guān)性分析

        2014-07-05 16:38:44張黎黎張潔張林于洋劉堃
        天津醫(yī)藥 2014年7期
        關(guān)鍵詞:分化淋巴結(jié)肺癌

        張黎黎張潔張林于洋劉堃△

        臨床研究

        p53、bcl-2、caspase-3在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及相關(guān)性分析

        張黎黎1張潔2張林1于洋3劉堃1△

        目的探討p53、bcl-2、caspase-3在老年晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)組織中的表達(dá)及相關(guān)性。方法收集經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查確診的117例老年晚期NSCLC患者的臨床資料和存檔石蠟組織標(biāo)本。免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)腫瘤組織中p53、bcl-2、caspase-3蛋白的表達(dá)情況,分析p53、bcl-2、caspase-3蛋白表達(dá)的相關(guān)性及其與患者臨床病理學(xué)特征的關(guān)系。結(jié)果117例老年晚期NSCLC組織標(biāo)本中,p53、bcl-2、caspase-3的陽性表達(dá)率分別為42.74%(50/117)、38.46%(45/117)、36.75%(43/117)。p53陽性表達(dá)率在低分化、中央型、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的鱗癌患者中較高;bcl-2陽性表達(dá)率在高分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中較高;caspase-3陽性表達(dá)率在高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中較高。NSCLC組織中bcl-2與caspase-3表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.262,P=0.003)。結(jié)論p53、bcl-2、caspase-3可能在老年晚期NSCLC的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要調(diào)控作用,為臨床病理診斷提供理論依據(jù)。

        腫瘤抑制蛋白質(zhì)p53;原癌基因蛋白質(zhì)c-bcl-2;半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3;癌,非小細(xì)胞肺;老年人;非小細(xì)胞肺癌

        肺癌是最常見的惡性腫瘤,其預(yù)后較差,5年生存率較低[1]。80%以上的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)[2],其中約一半發(fā)生在65歲以上的老年人,而且2/3的NSCLC患者在確診時(shí)已是惡性程度較高的ⅢB或Ⅳ期[3]。腫瘤的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過程,在這一過程中主要起負(fù)調(diào)控作用的是細(xì)胞凋亡,細(xì)胞凋亡的過程受p53等凋亡促進(jìn)因子和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(bcl-2)等凋亡抑制因子的共同調(diào)節(jié)。而天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶(caspase)家族在細(xì)胞凋亡階段起重要作用。本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法,對(duì)117例老年晚期NSCLC腫瘤組織中p53、bcl-2和caspase-3蛋白的表達(dá)進(jìn)行綜合檢測(cè),探討3種蛋白表達(dá)情況的相關(guān)性及其與NSCLC臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 研究對(duì)象收集2007年2月—2008年2月遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的由術(shù)后病理學(xué)檢查確診的117例老年晚期NSCLC患者資料及存檔石蠟組織標(biāo)本。其中,男80例(68.38%),女37例(31.62%)。年齡60~76歲,平均年齡(64.87±3.73)歲。有吸煙史60例(51.28%),無吸煙史57例(48.72%)。臨床分期:Ⅲ期63例(53.85%),Ⅳ期54例(46.15%)。病理類型:鱗癌47例(40.17%),腺癌52例(44.44%),腺鱗癌3例(2.56%),大細(xì)胞癌5例(4.27%),其他10例(8.55%)。分化程度:低分化43例(36.75%),中分化51例(43.59%),高分化23例(19.66%)。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移62例(52.99%),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移55例(47.01%)。腫瘤部位:中央型60例(51.28%),周圍型57例(48.72%)。

        1.2 主要試劑兔抗人CPP-32多克隆抗體(濃縮型1∶50稀釋)、兔抗人p53單克隆抗體(濃縮型1∶100稀釋)、兔抗人bcl-2單克隆抗體(1∶100稀釋)、S-P試劑盒、DAB顯示試劑盒均購于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

        1.3 免疫組織化學(xué)染色標(biāo)本經(jīng)連續(xù)石蠟切片(4 μm),免疫組化技術(shù)采用SP法,用PBS替代一抗作為陰性對(duì)照,用已知的陽性病例作為陽性對(duì)照。

        1.4 結(jié)果判定以半定量法判定結(jié)果。p53主要表達(dá)于癌細(xì)胞胞核,caspase-3主要表達(dá)于癌細(xì)胞胞漿,bcl-2主要表達(dá)于癌細(xì)胞胞漿,陽性細(xì)胞呈棕黃色或棕褐色顆粒。每例標(biāo)本隨機(jī)讀取5個(gè)不同高倍視野(各計(jì)100個(gè)細(xì)胞),計(jì)算腫瘤細(xì)胞中p53、bcl-2和caspase-3表達(dá)的陽性細(xì)胞數(shù)。陽性細(xì)胞數(shù)計(jì)分:0~5%為0分,6%~25%為1分,26%~50%為2分,51%~75% 為3分,>75%為4分。再按陽性細(xì)胞染色強(qiáng)度計(jì)分:無染色為0分,淺黃色為1分,棕黃色為2分,深棕黃/棕褐色為3分。兩者之和所得總分進(jìn)行判斷,0~2分為陰性(-),3~7分為陽性(+)。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);采用Spearman進(jìn)行等級(jí)相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1p53、bcl-2和caspase-3蛋白的表達(dá)免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示:NSCLC組織中p53、bcl-2和caspase-3的陽性表達(dá)率分別為42.74%(50/117)、38.46%(45/117)、36.75%(43/117),見圖1。

        Fig.1 Expressions of p53,bcl-2 and caspase-3 in NSCLC tissues (SP,×400)圖1 NSCLC組織中p53、bcl-2、caspase-3的表達(dá)(SP,×400)

        2.2p53、bcl-2和caspase-3表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系見表1。NSCLC組織中,低分化及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者腫瘤組織中p53陽性表達(dá)率高于高分化和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(P<0.05);中央型、鱗癌患者腫瘤組織中p53陽性表達(dá)率明顯高于周圍型、其他病理分型患者(P<0.05),不同性別、吸煙史、臨床分期的NSCLC患者組織中p53陽性表達(dá)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NSCLC組織中,高分化及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者腫瘤組織中bcl-2陽性表達(dá)率高于低分化和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(P<0.05);不同性別、吸煙史、腫瘤部位、臨床分期、病理類型的NSCLC患者組織中bcl-2陽性表達(dá)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NSCLC組織中,高分化及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者腫瘤組織中caspase-3陽性表達(dá)率高于低分化及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(P<0.05);不同性別、吸煙史、腫瘤部位、臨床分期、病理類型的NSCLC患者組織中caspase-3陽性表達(dá)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2.3NSCLC患者腫瘤組織p53、bcl-2和caspase-3表達(dá)的相關(guān)性NSCLC組織中,p53與bcl-2、caspase-3表達(dá)無明顯相關(guān)性,bcl-2與caspase-3表達(dá)呈顯著正相關(guān),見表2~4。

        Tab.1 Relationship between expressions of p53,bcl-2 and caspase-3 with clinicopathological characteristics of NSCLC tissues表1 p53、bcl-2和caspase-3的表達(dá)與NSCLC患者臨床病理學(xué)特征的關(guān)系例(%)

        Tab.2 Relationship between expressions of p53 and bcl-2 in NSCLC tissues表2 NSCLC組織中p53和bcl-2表達(dá)的相關(guān)性

        Tab.3 Relationship between expressions of p53 and caspase-3 in NSCLC tissues表3 NSCLC組織中p53和caspase-3表達(dá)的相關(guān)性

        Tab.4 Relationship between expressions of bcl-2 and caspase-3 in NSCLC tissues表4 NSCLC組織中bcl-2和caspase-3表達(dá)的相關(guān)性

        3 討論

        肺癌已成為世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的癌癥[4]。我國已逐漸成為老齡化國家,且老年肺癌的發(fā)病率呈遞增趨勢(shì)。經(jīng)研究證實(shí),肺癌的發(fā)生與抑癌基因的失活及原癌基因的激活有關(guān)。p53是目前公認(rèn)的抑癌基因,機(jī)體內(nèi)最重要的抑癌基因?yàn)橐吧蚿53基因,且大約50%以上的人類腫瘤有p53基因的缺失和突變。因此,一些腫瘤的發(fā)生是p53基因的缺失或突變所致。然而,p53基因突變譜的不同可能使肺癌的易感性及相應(yīng)腫瘤的形成受到影響。Bcl-2是原癌基因,它可以抑制許多凋亡信號(hào)從而影響細(xì)胞的凋亡,并協(xié)助細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視作用,且與人類腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。Bcl-2基因定位于人染色體的18q21,由230 kb組成,含有3個(gè)外顯子,在正常情況下不表達(dá)或低表達(dá)。由于凋亡細(xì)胞的減少,細(xì)胞數(shù)目相應(yīng)增多,導(dǎo)致細(xì)胞增殖與凋亡的平衡打破,并且細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化可能性增大,進(jìn)而形成腫瘤。研究證實(shí),bcl-2基因是凋亡抑制基因,可異常延長細(xì)胞的生存時(shí)間,促進(jìn)有轉(zhuǎn)化作用的基因突變。caspase-3是caspase家族中最重要的成員,是細(xì)胞凋亡的重要執(zhí)行者。細(xì)胞凋亡最終均需caspase-3介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。caspase-3蛋白與肺癌關(guān)系密切。黃凱等[5]研究表明,在NSCLC中caspase-3基因可抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長,在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中可能起到重要的作用。

        研究表明,不同的p53基因突變譜可能使肺癌的易感性及相應(yīng)腫瘤的形成受影響,突變型p53蛋白在NSCLC組織中的陽性表達(dá)率為30%~65%[6]。本研究結(jié)果顯示,非小細(xì)胞肺癌p53的陽性表達(dá)率為42.74%,與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相近[7-8]。本研究中,NSCLC組織中p53陽性表達(dá)率在低分化、中央型、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的鱗癌患者中較高。非小細(xì)胞肺癌bcl-2的陽性表達(dá)率為38.46%,與文獻(xiàn)報(bào)道相近[9],而與Qin等[10]的研究結(jié)果相差較大。其結(jié)果不一致可能是由于本組患者均為60歲以上的NSCLC晚期患者,且該群體為特殊人群,與Qin等[10]所研究的群體不同;還可能由于老年晚期NSCLC的腫瘤細(xì)胞對(duì)bcl-2蛋白的敏感性與其他人群有差異。NSCLC組織中bcl-2陽性表達(dá)率均在高分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中較高。非小細(xì)胞肺癌的caspase-3陽性表達(dá)率為36.75%,與文獻(xiàn)報(bào)道相近[11-12]。趙陽等[12]研究表明,caspase-3隨著肺癌分化程度越高而表達(dá)越高。本研究結(jié)果示NSCLC組織中caspase-3陽性表達(dá)率在高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中較高,與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[12]。提示caspase-3蛋白表達(dá)的缺失與肺癌淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)系。有caspase-3蛋白表達(dá)缺失的肺癌患者易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,與肺癌的發(fā)展有關(guān)。在老年晚期NSCLC組織中,bcl-2與caspase-3表達(dá)呈顯著正相關(guān)。

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        (2013-09-03收稿2014-03-12修回)

        (本文編輯魏杰)

        Correlation Analysis between Expressions of p53,bcl-2 and caspase-3 in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer

        ZHANG Lili1,ZHANG Jie2,ZHANG Lin1,YU Yang3,LIU Kun1
        1 School of Nursing College,Liaoning Medical University,Liaoning 121000,China;2 The Third Affiliated Hospital of Liaoning Medical University;3 The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University LIU Kun,E-mail:522177601@qq.com

        ObjectiveTo investigate the expressions of p53,bcl-2 and caspase-3 in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC),and the clinical significance thereof.MethodsThe clinical data and paraffin tissue samples of 117 patients with NSCLC confirmed by postoperative pathology were collected.The expressions of p53,bcl-2 and caspase-3 protein in tissues of NSCLC were detected by immunohistochemical method.The correlation between the expressions of p53,bcl-2 and caspase-3 protein was analyzed,and the relationship between the expressions of p53,bcl-2 and caspase-3 protein and clinicopathological characteristics was explored.ResultsThe positive expression rates of p53,bcl-2 and caspase-3 were 42.74%(50/117),38.46%(45/117)and 36.75%(43/117)in tissue samples of NSCLC.The positive expression rate of p53 was significantly higher in patients with poor differentiation,central type,lymph node metastasis and squamous carcinoma.The positive expression rate of bcl-2 was significantly higher in patients with high differentiation and lymph node metastasis.The positive expression rate of caspase-3 was significantly higher in patients with high differentiation and no lymph node metastasis.There was a positive correlation between expressions of bcl-2 and caspase-3 in NSCLC (r=0.262,P=0.003).ConclusionThe expressions of p53,bcl-2 and caspase-3 may play important roles in development and progression of advanced NSCLC in elderly patients,which may serve as predicators for prognosis.

        tumor suppressor protein p53;proto-oncogene protein c-bcl-2;caspase 3;carcinoma,non-small-cell lung;aged;NSCLC

        R734.2

        A

        10.3969/j.issn.0253-9896.2014.07.013

        遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(2012225019)

        1遼寧錦州,遼寧醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院(郵編121000);2遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院;3遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院△

        E-mail:522177601@qq.com

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