秦序鋒 王開穎 王丹鳳 潘 旖 姚 瑤

注射用埃索美拉唑鈉血管刺激性溶血性及過敏性試驗(yàn)研究

秦序鋒 王開穎 王丹鳳 潘 旖 姚 瑤

目的評(píng)價(jià)注射用埃索美拉唑鈉的安全性，為臨床用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法通過血管刺激性試驗(yàn)、體外溶血性試驗(yàn)、全身過敏性試驗(yàn)，評(píng)價(jià)注射用埃索美拉唑鈉的安全性。結(jié)果注射用埃索美拉唑鈉無顯明血管刺激性，無溶血和過敏反應(yīng)。結(jié)論在本次試驗(yàn)條件下，注射用埃索美拉唑鈉符合注射劑的安全要求。

注射用埃索美拉唑鈉；血管刺激性；溶血性；過敏性；試驗(yàn)

注射用埃索美拉唑鈉[1]用于胃食管反流性疾病（GERD），包括糜爛性反流性食管炎的治療、已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長期維持治療及GERD的癥狀控制。本品與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且能愈合與幽門螺桿菌感染相關(guān)的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)。

1 材料[2]

1.1 藥物 注射用埃索美拉唑鈉，規(guī)格：40mg/支，批號(hào)20120901，浙江佐力藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。0.9%氯化鈉注射液，批號(hào)1103300401，浙江都邦藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。蒸餾水，浙江佐力藥業(yè)股份有限公司注射劑車間。卵白蛋白，批號(hào) SLBB6366V，SIGMA公司提供。

1.2 儀器 嬰兒秤，型號(hào)RTZ-10A-RT，無錫衡器廠。脫水機(jī)，型號(hào)ASP200s，德國萊卡公司。切片機(jī)，型號(hào) RM2235，德國萊卡公司。包埋機(jī)，型號(hào)EG1150，德國萊卡公司。顯微鏡，型號(hào) E200，日本尼康公司。顯微鏡數(shù)碼照相系統(tǒng)，型號(hào)DS-FIL，日本尼康公司。

1.3 動(dòng)物 新西蘭家兔，體重 2.1kg，雌性兼用，等級(jí)：普通級(jí)，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（浙）2012-0050，動(dòng)物來源由余姚市泗門鎮(zhèn)建飛實(shí)驗(yàn)兔養(yǎng)殖場。

2 方法

2.1 溶血性試驗(yàn)[3]①兔紅細(xì)胞的制備：取健康家兔心臟血，放入盛有玻璃珠的三角瓶中振搖，除去纖維蛋白原，使成脫纖血液，用生理鹽水洗滌，離心每次5min（2500r/min），除去上清液，沉淀的紅細(xì)胞再用生理鹽水同法洗滌3次，至上清液不顯紅色為止。將所得的紅細(xì)胞按其容積，用生理鹽水稀釋成2%的混懸液。②操作步驟：取試管7支，第1～5號(hào)管為受試管，第6號(hào)管為生理鹽水對照管（陰性），第7號(hào)管為蒸餾水溶血對照管（陽性）。依次加入2%紅細(xì)胞懸液2.5ml/管；生理鹽水（1～5號(hào)管每管2.4～2.0ml，6號(hào)管2.5ml），然后1～5號(hào)管分別加入濃度為8mg/ml注射用埃索美拉唑鈉溶液0.1～0.5ml；6號(hào)管不加藥液，7號(hào)管加入2.5ml蒸餾水（具體加藥量見表1），搖勻，置37℃恒溫水浴，分別每隔15min觀察1次，1～3h每1小時(shí)觀察一次共3h觀察結(jié)果，溶血性試驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表1 溶血性試驗(yàn)加藥量(ml)

表2 溶血性試驗(yàn)評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2.2 血管刺激性[3]取健康家兔4只，雌雄各半，右耳緣靜脈注射濃度為 8mg/ml的注射用埃索美拉唑鈉溶液 2ml，左耳為臨床靜脈滴注最大濃度，陰性對照的給藥體積同供試品。臨床擬用給藥途徑為靜脈滴注，因此選擇靜脈給藥進(jìn)行給藥部位刺激試驗(yàn)，與臨床用藥途徑相同；選擇健康的正常家兔，每天給藥一次，連續(xù)7d，給藥體積為1ml/kg，給藥速度約 1ml/min?？梢猿浞终f明在連續(xù)給藥的條件下，該藥物對家兔耳靜脈的刺激性。

2.2.1 操作 ①將動(dòng)物從籠內(nèi)取出固定在兔架中，給藥前對動(dòng)物給藥部位的耳緣靜脈及周圍組織直接肉眼觀察，然后給藥，給藥后對動(dòng)物給藥部位的耳緣靜脈及周圍組織直接肉眼觀察，然后將家兔從固定架上取下，放回兔籠中。②檢查時(shí)間：末次給藥后48h及末次給藥后9d。③檢查方法：打空氣法處死動(dòng)物，分別取每兔左、右耳進(jìn)針處約 1.5cm（近端）和 3.0cm（遠(yuǎn)端）的耳緣靜脈及周圍組織，進(jìn)行編號(hào)后，置福爾馬林溶液中固定。進(jìn)行石蠟包埋切片，蘇木素伊紅（HE）染色后，用光學(xué)顯微鏡放大100倍觀察耳緣靜脈及周圍組織的反應(yīng)情況。④檢查內(nèi)容：血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，血管內(nèi)皮細(xì)胞是否變性、壞死，血管腔內(nèi)有無血栓和血管周圍組織是否有炎性細(xì)胞浸潤等。

2.3 全身過敏性[3]

2.3.1 取健康豚鼠24只，隨機(jī)分成四組，每組6只，分別腹腔注射，注射體積見表 3，給藥途徑：腹腔注射給藥致敏，靜脈注射給藥激發(fā)，過敏性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見表4。

表3 全身過敏性試驗(yàn)給藥量

表4 全身過敏性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2.3.2 過敏反應(yīng)檢查結(jié)果 見圖1。

圖1 過敏反應(yīng)檢查結(jié)果注：A為陰性對照組，B為陽性對照組，C為供試品高劑量組，D為供試品低劑量組

3 結(jié)果[4]

3.1 血管溶血性試驗(yàn) 第1～6號(hào)試管均無溶血和凝集現(xiàn)象，振搖后均勻分散，第7號(hào)試管（陽性組）全溶血。表明注射用埃索美拉唑鈉對家兔紅細(xì)胞無溶血和凝集現(xiàn)象。

3.2 耳靜脈血管刺激實(shí)驗(yàn) 供試品于每次給藥前、給藥后、末次給藥后48h及末次給藥后9d肉眼觀察家兔給藥側(cè)與對照側(cè)耳緣靜脈及周圍組織均無充血、水腫等現(xiàn)象，末次給藥后48h及末次給藥后9d各取2例家兔進(jìn)行病理組織學(xué)檢查，給藥側(cè)與對照側(cè)均未見血管內(nèi)皮脫落、血管內(nèi)皮細(xì)胞變性、壞死和血管腔內(nèi)血栓，亦未見血管周圍炎性細(xì)胞浸潤。在本試驗(yàn)條件下，未見注射用埃索美拉唑鈉對家兔耳緣靜脈產(chǎn)生刺激。

3.3 全身過敏性實(shí)驗(yàn) 試驗(yàn)期間各組動(dòng)物體重均增加。末次致敏后第10天靜脈注射給藥激發(fā)，供試品組及陰性對照組豚鼠在注射后 30min內(nèi)均未出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、抓鼻、咳嗽等明顯過敏反應(yīng)，過敏反應(yīng)為陰性；陽性對照組豚鼠靜脈注射卵白蛋白，5min內(nèi)均出現(xiàn)呼吸困難、步態(tài)不穩(wěn)、死亡等明顯的過敏反應(yīng)，過敏反應(yīng)為極強(qiáng)陽性。

4 討論

注射用埃索美拉唑鈉現(xiàn)在國內(nèi)尚未有生產(chǎn)上市，國內(nèi)只有阿斯利康的進(jìn)口產(chǎn)品“耐信”，在研究該產(chǎn)品中，為了保證臨床用藥安全，本文對該制劑進(jìn)行了血管刺激性、溶血性、過敏性。結(jié)果表明，該產(chǎn)品用藥安全，可以用于臨床應(yīng)用。

[1] 注射用埃索美拉唑鈉使用說明書.

[2] 中華人民共和國食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則[S].北京,2005.

[3] 中華人民共和國食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥物刺激性和溶血性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則[S].北京,2005.

[4] 張芳艷,趙欣欣,辛志偉.冬青注射液血管刺激性、溶血性及過敏性試驗(yàn)研究[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2012,8(7):64-65.

Esomeprazole sodium for injection on vascular stimulation,haemocytolysis and Anaphylaxis

Qin Xufeng Wang Kaiying Wang Danfeng Pan Yi Yao Yao

ObjectiveTo valuate the safety of Esomeprazole sodium for injection and provide for medication.MethodsThe safety of Esomeprazole sodium for injection were observed through vascular stimulation text, hemolytic text,and active systemic anaphylaxis.ResultsEsomeprazole sodium for injection did not have obvious vascular irritative effects and hemol ysis reaction.ConclusionThe results showed that Esomeprazole sodium for injection should be safe under experimental conditions,it was complianced with requirement of injection safety.

Esomeprazole sodium for injection;Vascular stimulation;Haemocytolysis; Anaphylaxis;Tentative

R965

A

1673-5846(2014)02-0018-03

浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，浙江湖州 313200

秦序鋒（1974.12-），大學(xué)本科，Tel：18905828565，E-mail：qxfsd@126.com。