謝年秀 譚文鐘 張莉

阿立哌唑聯(lián)用小劑量氯氮平治療女性難治性精神分裂癥對照研究

謝年秀 譚文鐘 張莉

目的探討阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平對女性難治性精神分裂癥(TRS)的療效和安全性。方法將62例女性TRS患者隨機分成研究組和對照組各31例，對照組采用阿立哌唑治療，研究組采用阿立哌唑聯(lián)用小劑量氯氮平治療，觀察26周。于治療前及治療后第8、12、26周末進行陽性和陰性綜合征量表(PANSS)評定;治療后第1、2、6、12、26周末用治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)評定不良反應(yīng)。結(jié)果治療后第8、12、26周末兩組PANSS總分均較治療前下降(P＜0．01)，研究組PANSS總分低于對照組(P＜0．05)。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。結(jié)論阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療女性TRS更有效且安全。

難治性精神分裂癥女性阿立哌唑氯氮平

難治性精神分裂癥(TRS)的治療是精神科的難點和熱點問題。氯氮平治療TRS的療效優(yōu)于其他抗精神病藥物，但較大劑量的氯氮平在臨床使用中產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)而限制了它的使用［1］。阿立哌唑是多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，治療精神分裂癥有效且不良反應(yīng)輕，尤其不產(chǎn)生高催乳素血癥、較輕的錐體外系反應(yīng)等臨床特征而利于女性精神分裂癥患者的治療［2］;已有臨床單用阿立哌唑治療難治性精神分裂癥取得較好效果的研究報導(dǎo)［3，4］。本研究采用單用阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療女性TRS?，F(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1．1對象62例患者系2011年1月～2014年1月于常熟市第三人民醫(yī)院門診和住院治療的女性患者，均符合國際疾病分類第十版(ICD－10)精神分裂癥診斷標準和目前中國精神分裂癥防治指南中對TRS的診斷標準;患者既往至少使用過3種抗精神病藥物(其中至少有兩種藥物化學結(jié)構(gòu)不同)治療6周以上(藥物劑量折算為氯丙嗪≥600 mg/d)，治療效果不佳，社會適應(yīng)不良，陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分，總病程≥5年，年齡18～59歲。排除:對阿立哌唑或氯氮平過敏，有嚴重心、腦、肝、腎等疾病，精神衰退，正在使用長效劑型抗精神病藥物，妊娠及哺乳期?；颊呒覍僦橥?。根據(jù)患者就診先后順序依次計數(shù)，從1～62，逢單號者編入研究組，逢雙號者編入對照組，各31例。對照組年齡20～59歲，平均(37．4 ±12．5)歲;病程5～34年，平均(13．6±12．7)年。研究組年齡21～59歲，平均(37．7±12．2)歲;病程5～33年，平均(13．8±12．5)年。兩組患者年齡、病程方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。

1．2 方法

1．2．1 給藥方法入組后停原用藥物，若原用藥物為氯氮平則予氯氮平減量至200 mg/d以下;在兩周內(nèi)將藥物加至目標劑量。對照組阿立哌唑由10 mg/d開始，酌情逐漸增加至20～35 mg/d，藥物劑量折合為氯丙嗪(625±215)mg/d;研究組阿立哌唑劑量略低于對照組，同時聯(lián)用氯氮平，劑量逐步增加(＜200 mg/d)，藥物劑量折合為氯丙嗪(608±275)mg/d。兩組折合氯丙嗪劑量比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。各組根據(jù)患者情況口服苯海索、勞拉西泮、美托洛爾。

1．2．2 量表評定方法及實驗室檢查于治療前及治療后第8、12、26周末評定患者的PANSS總分。于治療后第1、2、6、12、26周末測評治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)，以不良反應(yīng)嚴重度≥3分起記不良反應(yīng)例數(shù)，重復(fù)發(fā)生的不良反應(yīng)視為1例。治療前后進行血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、血脂、催乳素、心電圖檢查;研究組在治療的前2個月中每周查血常規(guī)1次。量表評定者之間一致性Kappa值為0．81～0．86 (P＞0．05)。

1．3 統(tǒng)計學方法采用SPSS13．0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學分析，對計量資料進行t檢驗，對計數(shù)資料進行χ2檢驗。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組療效比較兩組治療前的PANSS總分比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05);兩組經(jīng)過8、12、26周治療后的PANSS總分均較治療前下降(P＜0．01);研究組治療后第8、12、26周末PANSS總分低于對照組(P＜0．05)。見表1。

表1 兩組治療前后PANSS總分比較()

表1 兩組治療前后PANSS總分比較()

注:與治療前比較，*P＜0．01

時間研究組(n=31)對照組(n=31)t值P值治療前81．6±12．182．4±11．30．682＞0．05治療8周64．8±14．5*71．6±12．7*2．184＜0．05治療12周51．4±13．8*64．3±13．4*2．376＜0．05治療26周42．3±14．3*50．8±11．9*2．257＜0．05

2．2 兩組不良反應(yīng)比較兩組無嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生，研究中無脫落病例。各組總的不良反應(yīng)發(fā)生率:研究組為83．9%(26例)，其中失眠(2例)、焦慮(3例)、運動系統(tǒng)的錐體外系反應(yīng)(4例)、頭暈(2例)、鎮(zhèn)靜(3例)、惡心(2例)、體質(zhì)量增加(2例)、便秘(4例)、流涎(3例)、粒細胞減少(1例);對照組為77．4%(24例)，其中失眠(6例)、焦慮(5例)、運動系統(tǒng)的錐體外系反應(yīng)(5例)、頭暈(2例)、鎮(zhèn)靜(1例)、惡心(4例)、體質(zhì)量增加(1例)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0．386，P＞0．05)。

3 討論

目前精神分裂癥的治療手段主要還是抗精神病藥物。即使藥物研發(fā)的進步使越來越多的抗精神病藥物被用于臨床，但不爭的事實是，仍有20%～50%的精神分裂癥患者對藥物反應(yīng)不良，即使能耐受氯氮平治療的TRS患者也只有30%～50%獲得顯著改善［1］，因此有人提出聯(lián)合用藥也許是需要的［5］。氯氮平具有復(fù)雜的多受體作用機制，阿立哌唑有選擇性地作用于多巴胺D2受體和部分激動5－羥色胺1A受體、拮抗5－羥色胺2A受體的藥理機制［6］;兩藥作用的受體譜互補，聯(lián)合用藥增加了可供選擇性作用的靶受體種類，更全面的改善陽性、陰性癥狀以及認知功能和情感癥狀，提高了患者對藥物的反應(yīng)性。通過調(diào)低兩藥的劑量，尤其降低了氯氮平的劑量，聯(lián)合用藥降低了對相關(guān)受體的占有率，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，提高了患者對藥物的耐受性和可接受性?；颊邔λ幬镉休^好的反應(yīng)性和耐受性則有利于解決精神分裂癥的難治性問題。

對于治療TRS的療效，很難在短期內(nèi)用“痊愈、顯著進步或無效”來評定。對于TRS的療效評估應(yīng)包含多方面的信息來綜合評定。本研究針對陽性、陰性癥狀，通過PANSS總分量化癥狀來反應(yīng)藥物療效。研究結(jié)果是研究組和對照組治療女性TRS均有效，但研究組對陽性陰性癥狀的改善更明顯;結(jié)果與池雷等［7］、宋來云等［8］、蔡溢等［9］的研究結(jié)果相似。Kane JM等［10］發(fā)現(xiàn)氯氮平治療TRS的緩解率與治療時間長度相關(guān)，26周時的緩解率持續(xù)上升，而對照組氟哌啶醇則變化不明顯［11］;本研究時間定為26周來評定藥物對TRS的療效，在實驗結(jié)束時PANSS總分組內(nèi)組間比較差異有統(tǒng)計學意義，兩組治療效果在26周時持續(xù)進步，但聯(lián)合用藥更具優(yōu)勢;提示評價藥物治療TRS的有效性觀察時間應(yīng)適當延長，對于TRS治療“足療程”的探討亦有參考意義。

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當，以失眠、焦慮、輕度的錐體外系反應(yīng)、頭暈、鎮(zhèn)靜、惡心、流涎、便秘為主，不良反應(yīng)輕，對癥處理效果好，耐受性好，與系列阿立哌唑的研究報導(dǎo)相似［12～14］。研究中兩組原本體質(zhì)量輕者體質(zhì)量增加5%，仍處正常范圍;而原本體質(zhì)量超重者體質(zhì)量有所下降，提示阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平的治療方案仍有利于改善TRS患者的代謝;可能與阿立哌唑獨特的藥理機制有關(guān)［15］。研究中研究組出現(xiàn)1例粒細胞減少，經(jīng)過升白細胞藥物處理而緩解，呈現(xiàn)一過性下降，提示需監(jiān)測血常規(guī)。本研究中未發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常者、無QTC間期延長者，治療8周及之后未查出高催乳素血癥者?？咕癫∷幬锼赂叽呷樗匮Y的發(fā)生率報道結(jié)果不一致，女性明顯高于男性［16］;各類抗精神病藥物引起高催乳素血癥的效應(yīng)大致為:舒必利=利培酮＞氟哌啶醇=氯丙嗪＞奧氮平=齊拉西酮＞氯氮平=喹硫平＞阿立哌唑［17］。本研究未見催乳素水平異常升高，與相關(guān)文獻報告相似［18］。無高催乳血癥不良反應(yīng)更有利于改善患者的生活質(zhì)量，提高女性患者對藥物的接受性。本研究結(jié)果提示女性TRS患者接受阿立哌唑聯(lián)用小劑量氯氮平治療仍具有良好的耐受性和安全性。

本研究結(jié)果顯示阿立哌唑單用或聯(lián)合小劑量氯氮平治療女性TRS都有確切療效，以聯(lián)合用藥更為明顯，不良反應(yīng)相當，患者依從性好，阿立哌唑聯(lián)用小劑量氯氮平治療女性TRS更有效且安全。

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A controlled trial about the efficacy of aripiprazole combined with low-dose clozapine in the treatment of female treatment-resistant schizophrenia．

XIE Nianxiu，TAN Wenzhong，ZHANG Li．The 3rdPeople's Hospital of Changshu City，Changshu 215500，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of aripiprazole combined with low－dose clozapine in the treatment of female treatment－resistant schizophrenia(TRS)．Methods62 patients were randomized into study group(31 cases)treated with aripiprazole combined with low－dose clozapine and study group(31cases)treated with aripiprazole monotherapy for 26 weeks．All patients were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)at the baseline and at the end of the 8th，12th，26thweek to evaluate the efficacy，and were assessed with Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)at the end of 1st，2nd，6th，12thand 26thweek to evaluate the side effects．ResultsAt the end of the 8th，12thand 26thweek of the treatment，total scores of PANSS in the two groups decreased significantly when compared with the baseline(P＜0．01)．And the total scores of PANSS in study group were significantly lower than those in control group at the three interview－point(P＜0．05)．There was no significant difference in frequency rate of side effects between the two groups(P＞0．05)．ConclusionAripiprazole combined with low－dose clozapine has better effect and safety for female patients with treatment－resistant schizophrenia．

Treatment－resistant schizophreniaFemaleAripiprazoleClozapine

R749．3

A

1009－7201(2014)－06－0449－03

10．3969/j．issn．1009－7201．2014．06．017

2014－07－22)

215500，江蘇省常熟市第三人民醫(yī)院