陳強(qiáng) 陸惠民 費(fèi)沛 王妍

氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療難治性精神分裂癥療效及不良反應(yīng)研究

陳強(qiáng) 陸惠民 費(fèi)沛 王妍

目的探討氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療難治性精神分裂癥的臨床療效及安全性。方法應(yīng)用陽性和陰性綜合征量表(PANSS)及治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)對(duì)單用氯氮平治療的難治性精神分裂癥患者(82例)分別于治療前后進(jìn)行評(píng)分，將單用氯氮平治療無效的32例患者改用氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療，并用PANSS及TESS量表評(píng)定聯(lián)合治療前后的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果聯(lián)合治療患者在治療后第8、12周末PANSS總分及各因子分均較治療前下降(P＜0．05)，治療后第12周末有效率為48．62%。單用氯氮平治療不良反應(yīng)發(fā)生率(62．5%)高于聯(lián)合治療(37．5%) (P＜0．05)，流涎、心動(dòng)過速、體質(zhì)量增加不良反應(yīng)發(fā)生率高于聯(lián)合治療(P＜0．01)，而泌乳素升高的不良反應(yīng)發(fā)生率低于聯(lián)合治療(P＜0．05)。結(jié)論氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療難治性精神分裂癥療效顯著，不良反應(yīng)較輕，但應(yīng)用中注意泌乳素水平。

難治性精神分裂癥帕利哌酮氯氮平

難治性精神分裂癥是指使用2種或3種非典型抗精神病藥治療至少4～6周，療效不佳者。對(duì)于難治性精神分裂癥的治療一直是個(gè)棘手問題，既往研究表明，氯氮平對(duì)難治性精神分裂癥療效較好，可使30%～60%的難治性精神分裂癥患者癥狀得到改善［1］，但氯氮平治療不良反應(yīng)嚴(yán)重，且僅能使部分患者病情緩解，對(duì)于氯氮平治療無效的難治性精神分裂癥的治療，仍是臨床中亟待解決的問題。帕利哌酮極少需肝臟代謝，與其他藥物聯(lián)用時(shí)對(duì)藥效影響較小，故本研究選取對(duì)氯氮平治療反應(yīng)不佳的難治性精神分裂癥患者為研究對(duì)象，應(yīng)用氯氮平聯(lián)合帕利哌酮對(duì)其進(jìn)行治療，觀察其療效及不良反應(yīng)，以期為難治性精神分裂癥的治療提供更多的臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1．1 對(duì)象選取2011年1月～2013年1月在蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院住院治療的難治性精神分裂癥患者，既往未使用過氯氮平治療，共82例，其中男性48例，女性34例，年齡24～42歲，平均(32．1±12．2)歲，病程5．2～15．4年，平均(7．1±11．1)年。(1)入組標(biāo)準(zhǔn):符合國(guó)際疾病分類第十版(ICD－10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);病程≥5年;5年內(nèi)服用過≥3種除氯氮平以外的抗精神病藥，且至少分屬≥2種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)，每種抗精神病藥治療(氯丙嗪等價(jià)劑量600 mg/d)≥8周，劑量充分而精神癥狀無明顯緩解者;陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分;年齡18～60歲，性別不限;經(jīng)患者監(jiān)護(hù)人同意進(jìn)入研究。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):有嚴(yán)重軀體、腦器質(zhì)性疾病，妊娠期和哺乳期女性，酒、藥物依賴、藥物過敏、血液病等以及嚴(yán)重心血管系統(tǒng)病史。以上樣本經(jīng)足量足療程的單一氯氮平治療后，經(jīng)評(píng)定療效不佳者進(jìn)入氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療(聯(lián)合治療)，共32例患者入組，其中男性19例，女性13例，年齡26～42歲，平均(33．3±9．8)歲，病程5．8～15．4年，平均(7．8±10．5)年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1．2 方法

1．2．1 治療及評(píng)定方法對(duì)于符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)用氯氮平治療。因患者之前均使用其他抗精神病藥物治療，漸停原藥并換用氯氮平治療，治療劑量根據(jù)患者耐受情況不同，劑量范圍為350～550 mg/d。由3名經(jīng)一致性訓(xùn)練的專業(yè)人員對(duì)應(yīng)用氯氮平治療的難治性精神分裂癥患者于治療前及治療后第4、8、12周末進(jìn)行PANSS和治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)評(píng)定。將治療后第12周末PANSS減分率小于25%(無效)的32例患者納入氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療。帕利哌酮起始劑量3 mg/d，依據(jù)患者耐受性2周內(nèi)加至6 mg/d，同時(shí)氯氮平2周內(nèi)漸減至200 mg/d。分別于換藥后第4、8、12周末進(jìn)行PANSS和TESS評(píng)分，對(duì)32例患者比較單用氯氮平治療和氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。研究期間均不合并應(yīng)用其他抗精神病藥物，但根據(jù)患者藥物不良反應(yīng)情況及睡眠情況可酌情應(yīng)用苯二氮類藥物以及苯海索、普萘洛爾等藥物對(duì)癥處理。以PANSS總分減分率判定臨床療效，減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥25%為進(jìn)步，＜25%為無效。

1．2．2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)軟件處理，治療前后PANSS評(píng)分比較采用t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2．1 聯(lián)合用藥患者臨床療效氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療后第12周末，痊愈0例(0%)，顯著進(jìn)步4例(12．50%)，進(jìn)步13例(40．62%)，無效15例(46．88%)，有效率為48．62%。

2．2 聯(lián)合治療患者治療前后PANSS評(píng)分比較氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療后第8、12周末PANSS總分及各因子分均較治療前下降(P＜0．05，P＜0．01)。見表1。

表1 氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療前后PANSS評(píng)分比較()

表1 氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療前后PANSS評(píng)分比較()

注:與治療前比較，*P＜0．05，＊＊P＜0．01

PANSS治療前治療后4周末8周末12周末陽性癥狀22．8±6．820．0±5．417．3±5．8＊＊13．2±6．1＊＊陰性癥狀20．8±6．519．2±6．216．2±6．9＊＊13．0±6．6＊＊精神病理37．8±9．835．2±9．133．1±8．9*27．1±8．6＊＊總分81．4±16．674．4±15．466．6±17．5＊＊53．3±13．9＊＊

2．3 不良反應(yīng)比較單用氯氮平治療出現(xiàn)不良反應(yīng)20例(62．5%)，聯(lián)合治療出現(xiàn)不良反應(yīng)12例(37．5%)，兩者不良反應(yīng)發(fā)生率比較有顯著性差異(χ2=4．80，P＜0．05)。聯(lián)合治療以靜坐不能、震顫、泌乳素升高常見;單用氯氮平治療以流涎、心電圖異常、肝功能異常、白細(xì)胞減少、嗜睡、頭暈、體質(zhì)量增加常見。單用氯氮平治療流涎、心動(dòng)過速、體質(zhì)量增加的不良反應(yīng)發(fā)生率高于聯(lián)合治療(P＜0．01)，泌乳素升高的不良反應(yīng)發(fā)生率低于聯(lián)合治療(P＜0．05)。見表2。

表2 氯氮平聯(lián)合帕利哌酮與單用氯氮平治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

在所有精神分裂癥中難治性精神分裂癥的比例約為25%～33%［2］，雖然新型抗精神病藥物的使用使精神分裂癥的治療得到很大改善，但對(duì)于難治性精神分裂癥，僅氯氮平的療效較肯定，可使30%～60%的難治性精神分裂癥患者獲得顯著臨床改善［1］，但因其對(duì)軀體造血系統(tǒng)及代謝等方面的不良反應(yīng)限制了臨床使用。對(duì)于氯氮平足量、足療程治療無效的難治性精神分裂癥患者是非常棘手的問題，一般可以通過換藥、增加劑量、加用其他藥物作為輔助治療等措施［2］，而帕利哌酮?jiǎng)┬筒捎肙ROS控釋技術(shù)，緩釋保證了穩(wěn)定的血藥濃度、起始劑量即為有效劑量、無需肝臟細(xì)胞色素酶代謝等優(yōu)點(diǎn)，既往較多研究支持帕利哌酮對(duì)急慢性精神分裂癥患者的療效和安全性［3～7］?；谝陨弦罁?jù)，本研究應(yīng)用氯氮平聯(lián)合帕利哌酮進(jìn)行治療，觀察其對(duì)氯氮平治療無效的難治性精神分裂癥的療效及不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯氮平聯(lián)合帕利哌酮對(duì)于氯氮平治療無效的難治性精神分裂癥患者在治療后第8周末起PANSS總分及各因子分均較治療前下降，并隨著治療的延續(xù)呈持續(xù)性下降;12周末治療有效率為48．62%;提示聯(lián)合用藥后療效明顯提升。王樹陽等［8］的研究也提示利培酮與氯氮平聯(lián)合應(yīng)用后療效提升，與本研究結(jié)果相一致。國(guó)外也有學(xué)者指出，不同作用機(jī)理的抗精神病藥物的聯(lián)合使用可以提高療效［9～11］，尤其當(dāng)兩種非典型抗精神病藥聯(lián)用時(shí)，部分癥狀可得到明確改善［12］。氯氮平是多受體作用藥，而帕利哌酮主要對(duì)多巴胺及5－羥色胺產(chǎn)生拮抗作用，兩者通過不同的機(jī)制均能夠有效改善精神病性癥狀，兩者協(xié)同，療效更為明顯。

本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為37．5%，而單獨(dú)應(yīng)用氯氮平治療時(shí)為62．5%，兩者不良反應(yīng)均出現(xiàn)在治療初期，隨著藥物劑量的增加不良反應(yīng)也逐漸增加。氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療不良反應(yīng)較輕，一般無需特殊處理;單用氯氮平治療的流涎、心電圖異常、肝功能異常等不良反應(yīng)需對(duì)癥處理。改用氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療后不良反應(yīng)發(fā)生率顯著下降，這與有研究［13］認(rèn)為的其他藥物合并氯氮平治療難治性病例時(shí)，有一定協(xié)同作用并改善不良反應(yīng)的結(jié)論一致。應(yīng)用氯氮平治療時(shí)不良反應(yīng)以流涎、心電圖異常、肝功能異常、白細(xì)胞減少、嗜睡、頭暈、體質(zhì)量增加常見，氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療時(shí)主要表現(xiàn)為靜坐不能、震顫、泌乳素升高。單獨(dú)應(yīng)用氯氮平治療流涎、心動(dòng)過速、體質(zhì)量升高的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于聯(lián)合用藥后，而在氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療時(shí)泌乳素升高的不良反應(yīng)發(fā)生率增加。既往有研究［14，15］指出，應(yīng)用帕利哌酮治療時(shí)可出現(xiàn)泌乳素升高、失眠、口干、焦慮、激越等不良反應(yīng)。本研究中，帕利哌酮聯(lián)合氯氮平治療中產(chǎn)生的不良反應(yīng)，較單獨(dú)應(yīng)用氯氮平治療及既往報(bào)道中單獨(dú)應(yīng)用帕利哌酮治療時(shí)的不良反應(yīng)均輕微，可能是由于聯(lián)合用藥后氯氮平的劑量降低，其多受體拮抗的不良反應(yīng)更小，且兩種藥物的不良反應(yīng)產(chǎn)生了部分抵消，即帕利哌酮聯(lián)合氯氮平(200 mg/d)治療解決了單用較高劑量氯氮平的過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、流涎、心電圖異常等缺點(diǎn)，同時(shí)不致引起明顯的錐體外系、心血管等不良反應(yīng)，安全性更高，依從性好，但泌乳素水平應(yīng)加以注意。

總體上，本研究表明，對(duì)應(yīng)用氯氮平治療無效的難治性精神分裂癥患者，采用氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療能改善精神病性癥狀，總體不良反應(yīng)輕微。本研究為臨床上難治性精神分裂癥患者的治療藥物選擇提供了一定依據(jù)。但本研究對(duì)于氯氮平聯(lián)合帕利哌酮治療時(shí)兩種藥物劑量的確定源于個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)，有待于不同滴定劑量更多的研究比較。而且研究前后對(duì)照特點(diǎn)，量表評(píng)分存在12周的時(shí)間間距，可能存在前后評(píng)分的一致性誤差及趨好暗示，導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定程度偏倚，有待于采取不同方法學(xué)驗(yàn)證。

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Efficacy and safety of clozapine combined with paliperidone for the treatment of refractory schizophrenia

．
CHEN Qiang，LU Huimin，F(xiàn)EI Pei，et al．Suzhou Guangji Hospital，Suzhou 215001，China

ObjectiveTo explore the efficacy and safety of clozapine combined with paliperidone in the treatment of refractory schizophrenia．Methods82 refractory schizophrenic patients were treated with clozapine monotherapy for 12 weeks in the first stage，and then the 32 ineffective patients were treated with clozapine combined with paliperidone for additional 12 weeks．Positive and negative symptoms scale(PANSS)and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were used to evaluate the efficacy and side effects．Results Total score and all factor scores of PANSS in 32 patients treated with combination therapy decreased significantly at the end of the 8thand 12thweek compared with the baseline(P＜0．05)．The effective rate of combination therapy was 48．62%．The incidence rate of side effects of clozapine monotherapy was significantly higher than that of combination therapy(62．5%vs．37．5%，P＜0．05)，especially the salivate，tachycardia and body weight gain(P＜0．01)．But the incidence rate of hyperprolactinemia in clozapine monotherapy was significantly lower than that in combination therapy(P＜0．05)．ConclusionClozapine combined with paliperidone can take satisfactory effect on refractory schizophrenia with less side effects，except for the hyperprolactinemia．

Refractory schizophreniaPaliperidoneClozapine

R749．3

A

1009－7201(2014)－06－0440－03

10．3969/j．issn．1009－7201．2014．06．014

2014－03－04)

(

2014－07－11)

215008，江蘇省蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院