萬鳳 于文娟 王利鋒 劉衛(wèi)青 譚立文

精神分裂癥患者未患病一級親屬的認知功能研究

萬鳳1于文娟2王利鋒3劉衛(wèi)青4譚立文5

目的探討精神分裂癥未患病的一級親屬認知功能的特點。方法對110例精神分裂癥患者未患病一級親屬(親屬組)及50例正常對照(對照組)進行認知功能測驗，包括持續(xù)注意力測試(CPT)、威斯康星卡片分類測試(WCST)、修訂版韋氏記憶量表(WMS－RC)的邏輯記憶和詞語流暢性測試。結(jié)果精神分裂癥患者一級親屬在WMS－RC邏輯記憶中的即刻邏輯記憶、延遲邏輯記憶，詞語流暢性測試中的詞語總數(shù)、詞語正確數(shù)，CPT中的視覺漏報、視覺平均反映時間1和2、聽覺漏報數(shù)、聽覺平均反應時間1和2的成績均差于對照組(P＜0．05)。結(jié)論精神分裂癥未患病的一級親屬存在一定程度的認知功能損害，提示認知損害可能是精神分裂癥的內(nèi)表型指標之一。

精神分裂癥一級親屬認知功能

精神分裂癥是一種多因素導致的慢性、重性精神疾病。家系和分子生物學研究證實遺傳因素確實在精神分裂癥的發(fā)病中起重要作用。精神分裂癥的遺傳學研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些易感基因和位點，但是這些基因都是一些微效基因，特定的位點只能解釋很小部分的遺傳變異，甚至產(chǎn)生了更多的疑問，而且結(jié)果經(jīng)常難以重復。由于該疾病的具體的遺傳模式和機制還不清楚，所以目前還不能識別具有精神分裂癥遺傳易感性表現(xiàn)型的人群。然而，尋找它的內(nèi)顯型標記有可能解決這一難題。認知功能障礙是精神分裂癥的重要癥狀之一［1］，探討認知功能損害是否為精神分裂癥的內(nèi)表型指標將有助于精確分析精神分裂癥的遺傳機制。

本研究將對精神分裂癥未患病的一級親屬的認知功能進行測量，通過與正常對照的比較來探索精神分裂癥一級親屬的認知損害模式，探索認知損害是否在未患病個體中也具有遺傳易感性。雖然部分研究［2～4］已經(jīng)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥一級親屬存在不同程度的認知損害，但大多數(shù)研究［5，6］并未對單個認知測驗進行分析，而各個認知功能測驗所測量的認知功能并不單一，因此我們將按單個的認知測驗對結(jié)果進行分析。

1 對象與方法

1．1 對象選取精神分裂癥患者未患病的生物學一級親屬110例。精神分裂癥先證者均符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第四版(DSM－IV)診斷標準，由兩名副高職稱以上的精神科?？漆t(yī)師明確診斷。排除標準:IQ＜80分;普通教育＜8年;精神疾病史;抗精神病藥物治療史;入組前6個月內(nèi)有物質(zhì)濫用史;頭部外傷致意識喪失＞5 min(或有認知缺陷后遺癥);有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷史;伴有明顯繼發(fā)性認知損害的軀體疾病;有明顯認知缺陷的藥物治療史;有電休克治療史;色盲色弱失明者;有聽力障礙者。一級親屬(親屬組):指先證者未患病的生物學一級親屬，年齡為17～59歲。正常對照(對照組):來自普通人群，無精神病史，無陽性精神疾病家族史、無上述排除標準中的情況。親屬組共收集110例，其中男58例，女52例;平均年齡為(35．45±11．44)歲;平均教育年限為(11．56 ±3．12)年。對照組共收集50例，其中男23例，女27例;平均年齡為(33．33±8．99)歲;平均教育年限為(11．22±1．92)歲。兩組在年齡、教育水平，性別等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。所有研究對象均自愿參加并簽署知情同意書。

1．2 方法

1．2．1 認知功能測定工具(1)持續(xù)注意力測試(Continuous Performance Test，CPT):該項測驗是用來檢測持續(xù)注意力/警覺性的。包括視覺和聽覺持續(xù)注意，均在電腦上操作。視覺持續(xù)注意測驗是指屏幕上快速地出現(xiàn)0～9個阿拉伯數(shù)字，要求受試者注視屏幕，看到除“3”以外的任何數(shù)字都立即按空格鍵，在保證正確的前提下越快越好;聽覺持續(xù)注意與此類似，只是將視覺改為聽覺。每一項各持續(xù)12 min，共24 min。評定指標有:視覺/聽覺錯報數(shù)、視覺/聽覺漏報數(shù)、視覺/聽覺平均反應時間1(對目標刺激作出正確反應的平均反應時間);視覺/聽覺平均反應時間2(對非目標刺激作出反應的平均反應時間)。(2)威斯康星卡片分類測試(Wisconsin Card Sorting Test，WCST):采用WCST電腦版本，要求受試者根據(jù)數(shù)量、形狀和顏色將隨機出現(xiàn)的卡片進行分類，評定指標有完成分類數(shù)、威康總數(shù)、錯誤應答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)。(3)韋氏記憶量表修訂版(WMS－RC)的邏輯記憶:分為即刻與延遲邏輯記憶，用來測試言語記憶，讀一個故事給受試者聽，讓受試者盡可能用故事的原話盡可能完整把它復述出來。計分方法根據(jù)WMS－RC里的評分細則，一個得分點給1分，記錄總分。邏輯記憶保存分=延遲邏輯記憶總分/即刻邏輯記憶總分。(4)詞語流暢性測試:要求受試者在1min時間內(nèi)將他/她所知道的所有的動物的名稱說出來，越多越好。記錄總數(shù)、正確數(shù)、重復數(shù)、錯誤數(shù)。以上所有的認知測驗由經(jīng)過專門培訓的心理測驗師進行，以保證質(zhì)量。

1．2．2 認知功能測定方法對親屬組、對照組及在親屬組中隨機篩選出部分同胞組，并選取與其在性別、年齡及教育年限等方面匹配的正常對照，對其進行認知功能測驗。

1．3 統(tǒng)計學方法全部結(jié)果由SPSS 17．0統(tǒng)計軟件處理。用t檢驗比較親屬組與對照組的年齡、教育年限、認知功能測驗成績的差異;兩組的城鄉(xiāng)比例及性別構(gòu)成比用χ2檢驗。檢驗水準均采用α=0．05。

2 結(jié)果

2．1 親屬組和對照組認知功能比較在人口學資料匹配的情況下，精神分裂癥患者一級親屬在WMS－RC邏輯記憶中的即刻邏輯記憶、延遲邏輯記憶，詞語流暢性測試中的詞語總數(shù)、詞語正確數(shù)，CPT中的視覺漏報、視覺平均反映時間1和2、聽覺漏報數(shù)、聽覺平均反應時間1和2的成績差于對照組(P＜0．05)。見表1。

表1 親屬組和對照組認知功能比較()

表1 親屬組和對照組認知功能比較()

認知功能測試親屬組(n=110)對照組(n=50)t值P值WMS－RC 邏輯記憶即刻邏輯記憶12．7±5．414．5±3．6－2．510．013延遲邏輯記憶11．3±5．313．4±4．0－2．700．008邏輯保存0．89±0．220．9±0．150．1850．853詞語流暢性測試詞語總數(shù)18．8±4．820．7±5．4－2．360．020詞語正確數(shù)17．2±4．619．7±5．3－2．960．004重復錯誤數(shù)1．5±1．41．1±1．11．800．073類別錯誤數(shù)0±00±0－1．000 WCST完成分類數(shù)4．3±2．24．5±2．1－0．510．609總數(shù)110．7±20．7110．6±19．60．030．975錯誤應答數(shù)42．5±27．141．9±24．30．140．893持續(xù)錯誤數(shù)18．5±12．920．9±16．5－1．020．311 CPT視覺錯報5．9±4．25．8±3．80．110．911視覺漏報12．6±19．55．2±8．63．350．001視反應時1790．4±43．5758．6±27．25．610．000視反應時2808．9±62．1765．8±37．35．430．000聽覺錯報9．5±7．110．7±5．9－1．090．277聽覺漏報20．1±16．610．8±22．22．910．004聽反應時1809．6±35．2783．7±28．34．560．000聽反應時2820．0±38．0800．8±54．22．580．011

2．2 同胞組和對照組認知功能比較在人口學資料匹配的情況下，同胞組在WMS－RC邏輯記憶中的延遲邏輯記憶，詞語流暢性測試中的詞語正確數(shù)，CPT中的視覺漏報、視覺平均反映時間1和2、聽覺漏報數(shù)、聽覺平均反應時間1的成績差于對照組(P＜0．05)。見表2。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者一級親屬在CPT測試中的視覺漏報、視覺平均反映時間1和2、聽覺持續(xù)注意力中的聽覺漏報數(shù)、聽覺平均反應時間1和2中的成績差于對照組;錯報數(shù)和漏報數(shù)反映的是受試者對信號的識別能力，對目標刺激的平均反應時間是指受試者在整個測試中所有正確反應的反應速度，它與注意力、感覺敏銳性、疲勞和刺激有關(guān)，反應受試者的精神運動速度。上述結(jié)果與國內(nèi)外大多數(shù)研究相似［7，8］。

表2 同胞組和對照組認知功能比較()

表2 同胞組和對照組認知功能比較()

認知功能測試同胞組(n=36)對照組(n=35)t值P值WMS－RC 邏輯記憶即刻邏輯記憶12．7±5．214．7±3．6－1．910．059延遲邏輯記憶11．3±5．014．0±3．7－2．720．008邏輯保存0．89±0．210．95±0．13－1．430．157詞語流暢性測試詞語總數(shù)20．28±4．3822．11±5．44－1．570．121詞語正確數(shù)18．56±3．9321．09±5．20－2．320．024重復錯誤數(shù)1．72±1．751．03±1．15－1．980．052類別錯誤數(shù)0±00±0－1．000 WCST完成分類4．50±2．084．80±2．00－0．620．537總數(shù)111．11±19．47110．6±19．60．920．360錯誤應答41．31±26．0639．40±24．020．320．750持續(xù)錯誤17．47±12．4920．91±18．26－0．930．356 CPT視覺錯報5．64±3．476．49±3．80－0．980．330視覺漏報14．86±21．263．69±8．132．940．005視反應時1790．50±40．19748．69±19．275．610．000視反應時2814．31±65．10755．31±33．644．820．000聽覺錯報10．97±8．2611．14±5．71－0．100．920聽覺漏報22．61±19．0611．00±26．112．140．036聽反應時1806．58±38．25779．34±29．583．350．001聽反應時2816．67±38．51798．00±62．741．520．134

WCST測試是許多研究中用來測量執(zhí)行功能的經(jīng)典測試，被認為可以反映大腦的額葉功能。一些研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的WCST的成績有下降，主要表現(xiàn)在WCST正確數(shù)低，存在更多的持續(xù)錯誤，完成分類數(shù)少［8］。Egan MF等［9］對147例精神分裂癥患者及其193例未患病的患者同胞研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們的WCST成績均有下降。本研究發(fā)現(xiàn)親屬組與對照組在WCST的完成分類數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、總錯誤數(shù)、總數(shù)等成績方面比較無顯著性差異。國外有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的一級親屬［10］或單卵雙生子［11］無WCST成績?nèi)毕?。Faraone SV等［12］在對精神分裂癥患者親屬為期4年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，他們的WCST分數(shù)并不穩(wěn)定，而是隨著時間的變化而變化。本研究的陰性結(jié)果及上述矛盾的結(jié)果均提示W(wǎng)CST可能是一個測試精神分裂癥親屬是否有執(zhí)行功能缺陷不敏感的指標。需要注意的是，WCST是一個相對較容易的測試，正常兒童在10～12歲的時候測試成績就能達到成人水平，不像其他更能夠識別精神分裂癥遺傳易感性的測試如持續(xù)注意力測試，或韋氏邏輯記憶測試，WCST在對刺激的處理過程中沒有時間限制，也沒有記錄反應時間。因此WCST測試可能因為較容易操作以致于不能敏感地發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者親屬中的較輕微的認知功能缺陷。

韋氏邏輯記憶主要是用來測試言語記憶的。本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的一級親屬存在記憶缺陷，表現(xiàn)為即刻和延遲邏輯記憶的成績均明顯低于對照組，而邏輯保留百分數(shù)正常。與過去一些報道一致［13，14］。由于邏輯保留百分數(shù)是一個反映遺忘的指標，因此這種結(jié)果提示精神分裂癥患者一級親屬的記憶缺陷是無效的信息提取錯誤，提示他們存在信號編碼缺陷［13］或自由回憶缺陷［14］，這種記憶缺陷不是遺忘導致的。Wittorf A等［15］及Faraone SV等［12］對精神分裂癥患者及其親屬的記憶功能分別進行了為期13個月及4年的隨訪，結(jié)果都發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者親屬的延遲言語記憶不會隨著時間的變化而變化，其中Wittorf A等［15］發(fā)現(xiàn)延遲言語記憶與發(fā)病年齡、病程、服藥劑量都無關(guān)，即使是在單發(fā)家系的親屬中也有明顯的缺陷，這些都說明延遲言語記憶是一個穩(wěn)定而且敏感的指標。

詞語流暢性測試主要測定的是長時程記憶的提取過程，同時具有選擇性注意及工作記憶成分的參與，它與大腦的額葉功能有關(guān)，尤其是左額葉。本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者親屬的詞語流暢性成績下降，與過去的研究結(jié)果［8］一致。Torrey EF等［16］的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的親屬無詞語流暢性測試成績的下降，他們認為詞語流暢性測試的成績與臨床癥狀有關(guān)，而與遺傳無關(guān)，然而該研究的研究對象都是精神分裂癥患者不患病的單卵雙生子，這樣會導致一個選擇偏移。因為在人群中不共病的同胞所占的比例比單卵雙生子多(90%VS 40%)，如果選擇單卵雙生子的話就會造成樣本組成成分存在偏移，導致樣本的總體遺傳負荷減小。

總之，本研究對精神分裂癥一級親屬做了一系列認知功能測試，他們的注意力、言語記憶等方面明顯差于正常對照，與注意維持及言語記憶相關(guān)的腦區(qū)涉及大腦額葉和海馬，這與精神分裂癥的腦功能影像學研究結(jié)果一致［17］，提示認知功能可作為精神分裂癥候選的內(nèi)表型指標。本研究的不足:由于本研究中收集的親屬中高發(fā)家系較少，來自于高發(fā)家系與單發(fā)家系認知功能不便于比較，因此本文沒有分析這個問題。而譚立文等［18］發(fā)現(xiàn)高發(fā)家系認知功能損害比單發(fā)家系嚴重。今后納入高發(fā)家系及精神分裂癥先證者，并結(jié)合腦功能及分子生物學的研究。這樣可能更有助于精神分裂癥的內(nèi)表型研究及遺傳機制探索。

［1］Snitz BE，Macdonald AR，Carter CS．Cognitive deficits in unaffected first－degree relatives of schizophrenia patients:a meta－analytic reviewofputativeendophenotypes［J］．Schizophr Bull，2006，32:179－194

［2］Bhatia T，Garg K，Pogue－Geile M．Executive functions andcognitive deficits in schizophrenia:comparisons between probands，parents and controls in India［J］．J Postgrad Med，2009，55(1):3－7

［3］韓雪，楊磊，程章，等．首次發(fā)作精神分裂癥患者及獨立樣本未患病一級親屬的神經(jīng)認知功能:橫斷面研究［J］．北京大學學報(醫(yī)學版)，2010，42(6):681－686

［4］馬艾琴，解昌國．精神分裂癥患者直系子女早期的認知功能對照研究［J］．精神醫(yī)學雜志，2012，25(5):358－359

［5］謝思思，胡曉娟，梁艷，等．精神分裂癥患者健康一級親屬的認知功能研究［J］．臨床精神醫(yī)學雜志，2013，23(6): 405－407

［6］楊曉東，呂曉敏，楊麗敏，等．精神分裂癥一級親屬認知功能研究［J］．精神醫(yī)學雜志，2012，25(5):333－335

［7］Garg R，Trivedi JK，Dalal PK．Assessment of cognition in non－affectedfullbiologicalsiblingsofpatientswith schizophrenia［J］．Indian J Psychiatry，2013 55(4):331－337

［8］Giakoumaki SG，Roussos P，Pallis EG，et al．Sustained attention and working memory deficits follow a familial pattern in schizophrenia［J］．Arch Clin Neuropsychol，2011，26(7):687－695

［9］Egan MF，Goldberg TE，Gscheidle T，et al．Relative risk for cognitiveimpairmentsinsiblingsofpatientswith schizophrenia［J］．Biol Psychiatry，2001，50(2):98－107

［10］Scarone S，Abbruzzese M，Gambini O．The Wisconsin Card Sorting Test discriminates schizophrenic patients and their siblings［J］．Schizophr Res，1997，10:103－107

［11］Goldberg TE，Ragland D，Torrey EF，et al．Neuropsychological assessmentofmonozygotictwinsdiscordantfor schizophrenia［J］．Arch Gen Psychiatry，1990，47:1066－1072

［12］Faraone SV，Seidman LJ，Kremen WS，et al．Neuropsychological functioning among the nonpsychotic relatives of schizophrenic patients:A four－year follow－up study［J］．J Abnorm Psychol，1999，108:176－181

［13］Trandafir A，Méary A，Schürhoff F，et al．Memory tests in first－degree adult relatives of schizophrenic patients:a meta－analysis［J］．Schizophr Res，2006，81(2－3):217－226

［14］Sponheim SR，Steele VR，McGuire KA．Verbal memory processes in schizophrenia patients and biological relatives ofschizophreniapatients:intactimplicitmemory，impaired explicit recollection［J］．Schizophr Res，2004，71(2－3):339－348

［15］Wittorf A，Klingberg S，Wiedemann G．Secondary verbal memory:a potential endophenotype of schizophrenia［J］．J Psychiatr Res，2004，38(6):601－612

［16］Torrey EF，Bowler AE，Taylor EH，et al．Schizophrenia and Manic Depressive Disorder:The Biological Roots of Mental Illness as Revealed by the Landmark Study of Identical Twins［M］．New York:Basic Books，1994

［17］Thermenos HW，Keshavan MS，Juelich RJ，et al．A review of neuroimaging studies of young relatives of individuals with schizophrenia:a developmental perspective from schizotaxia to schizophrenia［J］．Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2013，162B(7):604－635

［18］譚立文，張治坤，楊德森，等．精神分裂癥患者一級親屬的陰性癥狀和認知功能研究［J］．中國臨床心理學雜志，2004，12(2):188－191

Cognitive functions in unaffected first-degree relatives of schizophrenic patients

．
WAN Feng，YU Wenjuan，WANG Lifeng，et al．Shenzhen Mental Health Laboratory，Shenzhen Kangning Hospital，Shenzhen 518020，China

ObjectiveTo study cognitive function in the unaffected first－degree relatives of patients with schizophrenia．Methods110 unaffected first－degree relatives of patients with schizophrenia(study group)and 50 healthy controls(control group)were assessed with Continuous Performance Test(CPT)，Wisconsin Card Sorting Test(WCST)，Logical Memory in Wechsler Memory Scale－Revised in China(WMS－RC)and Verbal Fluency Test．ResultsCompared with control group，individuals in study group showed significantly impaired performance in immediate logical memory and delayed logical memory in WMS－RC，total number and correct number in verbal fluency，as well as visual omission number，mean reaction time 1and 2 of visual omission，auditory omission number，mean reaction time 1 and 2 of auditory omission in CPT(P＜0．05)．Conclusions The cognitive function is impaired to some extent in unaffected first－degree relatives of patients with schizophrenia，which suggests that cognitive dysfunction impairment may be one of the endophenotypic markers of schizophrenia．

SchizophreniaFirst－degree relativesCognitive function

R749．3

A

1009－7201(2014)－06－0405－04

10．3969/j．issn．1009－7201．2014．06．002

2014－10－02)

版權(quán)聲明

《精神醫(yī)學雜志》編輯部

1．518020，廣東省深圳市康寧醫(yī)院，深圳市心理健康實驗室2．上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心3．中南大學附屬湘雅三醫(yī)院4．昆明醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院5．中南大學附屬湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所

譚立文，E－mail:tanliwen6511@163．com

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