楊程青 朱玉華 范毅敏

齊拉西酮對(duì)急性期精神分裂癥認(rèn)知功能影響的研究

楊程青 朱玉華 范毅敏

目的探討齊拉西酮改善急性期住院精神分裂癥患者認(rèn)知功能的作用。方法將61例急性期精神分裂癥患者在基線時(shí)和入組后8周各進(jìn)行1次神經(jīng)心理成套測(cè)驗(yàn)，比較藥物治療前后認(rèn)知功能變化。結(jié)果神經(jīng)認(rèn)知評(píng)定表中定步調(diào)聽覺連續(xù)加法測(cè)驗(yàn)(NP17B)嘗試數(shù)、正確數(shù)，WAIS-Ⅲ符號(hào)搜索正確數(shù)目和總分，WAIS-Ⅲ空間廣度測(cè)驗(yàn)中的空間廣度順行，HVLT中的假陽性數(shù)，PSP量表的社會(huì)中有益的活動(dòng)、個(gè)人和社會(huì)關(guān)系、自我照料、擾亂及攻擊行為和總分在患者基線時(shí)和入組后8周的評(píng)分比較均有顯著性差異(P＜0.05)。結(jié)論齊拉西酮能改善急性期精神分裂癥認(rèn)知功能。

精神分裂癥齊拉西酮認(rèn)知功能

精神分裂癥在精神科是一種常見的精神障礙，認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一，主要表現(xiàn)在記憶、注意、知覺和執(zhí)行功能等領(lǐng)域的異常。國(guó)內(nèi)有關(guān)齊拉西酮對(duì)認(rèn)知功能的影響目前研究較少。本研究通過對(duì)急性期精神分裂癥患者治療前后認(rèn)知功能變化的評(píng)估，探討齊拉西酮對(duì)急性精神分裂癥認(rèn)知功能的改善作用。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象為2009年4月～2011年7月上海市精神衛(wèi)生中心住院精神分裂癥患者。共入組61例，其中男性30例，女31例;平均年齡為(28.74±8.62)歲;總病程為(14.09±12.21)個(gè)月;大學(xué)文化程度24例，高中文化程度28例，初中文化程度9例;未婚29例，已婚26例，離婚6例;就業(yè)28例，學(xué)生19例，無業(yè)14例。入組標(biāo)準(zhǔn):年齡在16～45歲;符合美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為精神分裂癥的患者;陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總評(píng)分大于70分;性別不限;征得患者和監(jiān)護(hù)人的知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):腦器質(zhì)性疾病或其他有臨床意義的軀體并發(fā)疾病;頭部外傷史，意識(shí)喪失超過1 h或明顯智力低下;當(dāng)前(3個(gè)月內(nèi))有酒精和藥物濫用或有既往依賴史;有使用抗精神病藥物的禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法全部病例經(jīng)2周藥物清洗期后納入研究，共治療8周。試驗(yàn)采取自身對(duì)照研究。研究入組患者服用齊拉西酮，起始劑量1次20 mg，1日2次，餐時(shí)口服。視病情可逐漸增加到1次80 mg，1日2次。為了確保最低有效劑量，在調(diào)整劑量前應(yīng)仔細(xì)觀察患者用藥后的反應(yīng)。劑量調(diào)整間隔一般應(yīng)不少于2 d，因?yàn)榭诜酒吩?～3 d內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，療程均為8周。合并用藥規(guī)定:不允許合并任何抗精神病藥物、抗抑郁劑或心境穩(wěn)定劑。對(duì)于有睡眠障礙的患者，可短時(shí)間使用苯二氮類藥物、唑吡坦和佐匹克隆，時(shí)間不超過1周。可合并鹽酸苯海索片改善錐體外系副作用。治療軀體疾病的藥物可合并使用。

1.2.2 測(cè)評(píng)工具(1)定步調(diào)聽覺連續(xù)加法測(cè)驗(yàn)(Paced Auditory Seria Addition Task，PASAT):該測(cè)驗(yàn)可有效測(cè)試持續(xù)注意力、警覺性，信息處理速度以及工作記憶。在測(cè)驗(yàn)中用音頻軟件播放一連串隨機(jī)數(shù)字，要求被試把聽到的相鄰的兩個(gè)數(shù)字相加，數(shù)字呈現(xiàn)的時(shí)間間隔為2.4 s，其得分包括被試的嘗試數(shù)和正確數(shù)，最高分為49分。(2)WAIS-Ⅲ符號(hào)搜索(Symbol SearchTest):測(cè)量心理運(yùn)動(dòng)速度、集中注意能力和判斷能力。記錄120 s內(nèi)判斷正確的題目數(shù)，得分越高能力越好。(3)WMS-Ⅲ空間廣度測(cè)驗(yàn)(Spatial Span subtest of Wechsler Memory Scale-Ⅲ):該測(cè)驗(yàn)?zāi)苡行У販y(cè)試信息處理速度以及工作記憶。得分包括順行空間廣度得分、逆行空間廣度得分和總分，得分越高能力越好。(4)Stroop色詞測(cè)驗(yàn)(Stroop Color and Word Test，CWT):該測(cè)驗(yàn)主要測(cè)查知覺轉(zhuǎn)換能力、選擇性注意和抑制習(xí)慣性反應(yīng)模式的能力，對(duì)執(zhí)行功能中的心理控制和反應(yīng)的可塑性較敏感，主要反映左額葉功能。以45 s內(nèi)完成的單詞總數(shù)、顏色總數(shù)和色、詞總數(shù)作為客觀化指標(biāo)，完成數(shù)越多功能越好。(5)數(shù)字符號(hào)編碼(Digit Symbol-Coding):主要測(cè)量心理運(yùn)動(dòng)速度、集中注意和書寫運(yùn)動(dòng)能力。記錄120 s內(nèi)正確完成數(shù)字-字?jǐn)?shù)的個(gè)數(shù)，總數(shù)越多信息處理的能力越好。(6)霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT):用來測(cè)試學(xué)習(xí)和即刻回憶詞語信息的能力、保持的能力、再認(rèn)的能力以及延遲后再認(rèn)的能力。最后得到即刻回憶數(shù)、延遲回憶數(shù)、回憶總數(shù)、再認(rèn)回憶數(shù)、真陽性數(shù)和假陽性數(shù)，回憶單詞數(shù)越多記憶功能越好。(7)個(gè)人與社會(huì)表現(xiàn)量表(PSP):主要評(píng)定患者的社會(huì)功能。

1.2.3 測(cè)評(píng)方法由上海市精神衛(wèi)生中心兩名主治醫(yī)師進(jìn)行量表評(píng)定，一致性試驗(yàn)Kappa值為0.87，神經(jīng)認(rèn)知評(píng)定在基線和8周末各評(píng)定1次。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)于不同時(shí)間點(diǎn)的計(jì)量資料使用重復(fù)測(cè)量方差分析。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果61例患者隨訪至治療后第8周末，共有6例患者脫落，其中因研究依從性差致脫落4例，因早期出現(xiàn)焦慮而脫落1例，因沖動(dòng)而改變治療方案致脫落1例。完成治療的55例中有6例合并使用安坦，2例合并使用心得安，8例合并使用苯二氮類藥物，如阿普唑侖、氯硝安定、勞拉西泮，另有3例合并使用曲唑酮，2例合并使用佐匹克隆。

2.2 認(rèn)知功能變化患者經(jīng)8周齊拉西酮治療后神經(jīng)認(rèn)知功能大多有明顯改善，神經(jīng)認(rèn)知評(píng)定表中定步調(diào)聽覺連續(xù)加法測(cè)驗(yàn)嘗試數(shù)、正確數(shù)，W AIS-III符號(hào)搜索正確數(shù)目和總分，W AIS-Ⅲ空間廣度測(cè)驗(yàn)中的空間廣度順行，HVLT中的假陽性數(shù)，PSP量表的社會(huì)中有益的活動(dòng)、個(gè)人和社會(huì)關(guān)系、自我照料、擾亂及攻擊行為和總分在患者基線時(shí)和入組后8周的評(píng)分比較均有顯著性差異(P＜0.05)。見表1。

表155 例急性期精神分裂癥患者基線和8周末認(rèn)知功能比較(x±s)

3 討論

精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙目前已經(jīng)得到公認(rèn)，被認(rèn)為是其核心癥狀之一，非常常見，發(fā)生率約為85%，可表現(xiàn)為智力的損害、學(xué)習(xí)與記憶功能的損害、注意缺損、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性的損害及言語功能的損害等［1］。由于認(rèn)知功能缺陷對(duì)生活質(zhì)量有負(fù)性影響，損害日常生活的許多方面，如損害患者的職業(yè)和社會(huì)功能，不利于康復(fù)，使患者的自知力缺乏，服從醫(yī)囑能力下降，服藥依從性下降，對(duì)自傷行為和攻擊行為的控制能力下降，基本生活技能下降，患者的態(tài)度和行為變得“固執(zhí)”，難以改變其行為以應(yīng)付危機(jī)和解決問題，故其嚴(yán)重影響患者社會(huì)功能康復(fù)和疾病的預(yù)后，也是造成治療抵抗或難治性的特征之一，日益受到人們的重視。有關(guān)精神分裂癥認(rèn)知功能缺損的研究主要集中在其影響因素、發(fā)病機(jī)制及治療上，各種研究證實(shí)認(rèn)知缺陷的發(fā)生要早于精神病性癥狀的出現(xiàn)，或至少伴隨著首次精神病性障礙的發(fā)生，在嚴(yán)重程度上可保持較長(zhǎng)時(shí)期的相對(duì)穩(wěn)定而不出現(xiàn)顯著的退化［2～4］。對(duì)于精神分裂癥的認(rèn)知功能影響因素，目前意見不一，多數(shù)研究認(rèn)為精神分裂癥的認(rèn)知障礙是獨(dú)立于其陽性、陰性癥狀之外的一組原發(fā)性癥狀，有部分資料支持認(rèn)知缺損與陰性癥狀有關(guān)，并推測(cè)兩者可能有潛在的腦損害基礎(chǔ)，但也有研究認(rèn)為其可能還受到陽性癥狀、安坦及安定藥量的影響［5，6］。其發(fā)病機(jī)制可能與前額葉多巴胺(DA)功能下降有關(guān)，病理基礎(chǔ)是前額葉-紋狀體-丘腦-顳葉(額顳葉系統(tǒng))連接功能紊亂，除了DA外，可能還有去甲腎上腺能、5-HT能、乙酰膽堿能、GABA能和谷氨酸能神經(jīng)元的參與。而針對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能損害的治療手段目前大致可分為兩大類:(1)抗精神病藥物治療;(2)社會(huì)心理方面的介入。

有關(guān)精神分裂癥的認(rèn)知缺損的藥物治療，一般認(rèn)為非經(jīng)典抗精神病藥優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥。非經(jīng)典抗精神病藥盡管都有改善認(rèn)知功能的作用，但不同的藥物對(duì)認(rèn)知功能的某些特定方面的影響卻不同，利培酮通過阻斷5-HT2A受體而導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放，改善認(rèn)知功能，主要改善注意力、操作性記憶和執(zhí)行功能，但對(duì)言語學(xué)習(xí)和記憶效應(yīng)則未得到一致結(jié)果［7，8］。阿立哌唑系新一代的非經(jīng)典抗精神病藥，其特點(diǎn)是對(duì)多巴胺D2、D3、5-HT1A及5-HT2A受體親和力較高，既可上調(diào)多巴胺功能的不足，又可下調(diào)多巴胺功能的亢進(jìn)，是一種多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，故可改善因前額葉多巴胺(DA)功能下降而導(dǎo)致的認(rèn)知功能缺損。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑能改善患者的工作性記憶，但不改善解決問題的能力［9］。齊拉西酮在我國(guó)是繼氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平和阿立哌唑后，第6個(gè)上市的非典型抗精神病藥物，它是一種具有獨(dú)特性質(zhì)的選擇性單胺能阻斷劑，對(duì)5-HT2A的親和性遠(yuǎn)高于奧氮平、喹硫平以及氯氮平，對(duì)D2受體的親和性高于奧氮平、喹硫平以及氯氮平，另外齊拉西酮對(duì)5-HT2C、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D也有很高的親和性。齊拉西酮能與α1腎上腺素受體結(jié)合，并且與H1組胺受體有微弱的親和性，不與毒蕈堿受體(M1)結(jié)合。齊拉西酮的作用部位除了中樞邊緣系統(tǒng)以外還有前額葉，前額葉主要阻斷5-HT2受體，解除了5-HT2對(duì)DA的抑制作用，調(diào)節(jié)前額葉DA使其恢復(fù)正常，從而達(dá)到治療陰性癥狀和改善認(rèn)知功能的目的。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)齊拉西酮明顯改善精神分裂癥的認(rèn)知功能，而且其改善獨(dú)立于其他癥狀改善之外［10］。另有研究發(fā)現(xiàn)患者由傳統(tǒng)抗精神病藥利培酮及奧氮平換為齊拉西酮治療后，認(rèn)知功能明顯改善，提示齊拉西酮比這些藥物在認(rèn)知功能改善上更有效［11］。而目前國(guó)內(nèi)有關(guān)齊拉西酮對(duì)認(rèn)知功能影響的研究較少。國(guó)內(nèi)孫平等［12］在對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者使用齊拉西酮改善認(rèn)知功能的研究中發(fā)現(xiàn)齊拉西酮能改善患者WAISR言語量表、操作量表、全量表和WMS記憶商數(shù)及WCST正確數(shù)。高粉霞等［13］在一項(xiàng)為期12周的比較齊拉西酮和奮乃靜對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響研究中發(fā)現(xiàn)治療后第12周末，齊拉西酮組對(duì)Stroop C、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)一順背、即刻再認(rèn)和延遲再認(rèn)無明顯改善。

本研究發(fā)現(xiàn)使用齊拉西酮治療后急性期精神分裂癥患者大部分認(rèn)知功能得到改善。其中，視覺空間記憶、注意力、信息處理速度、抽象概括、工作記憶、使用反饋和認(rèn)知轉(zhuǎn)換能力的改善最為顯著。齊拉西酮對(duì)患者的社會(huì)功能亦有改善，患者經(jīng)治療8周后PSP總分平均僅達(dá)到72.73分，提示患者仍有輕微的困難，但與基線(PSP總分平均38.93分)相比變化明顯。

從8周的齊拉西酮單藥治療看，齊拉西酮可以在一定程度上改善患者的認(rèn)知功能，這與國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果類似［14～16］。本研究結(jié)果反應(yīng)詞語和空間廣度工作記憶的HVLT和WMS-Ⅲ空間廣度測(cè)驗(yàn)的部分得分改善不顯著。既往使用同樣工具進(jìn)行的研究中［17，18］，奧氮平、利培酮、阿立哌唑等對(duì)精神分裂癥患者的工作記憶的影響同樣不明顯。Stroop色詞測(cè)驗(yàn)中的單詞總數(shù)、顏色總數(shù)、色、詞總數(shù)和數(shù)字符號(hào)編碼總分患者基線和治療后第8周末評(píng)分比較未發(fā)現(xiàn)明顯變化，這不排除與患者治療時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)，有待進(jìn)一步隨訪觀察。

本研究的局限:(1)未設(shè)立對(duì)照組，未能分析齊拉西酮與其他抗精神病藥物的差異。(2)未進(jìn)行嚴(yán)格的藥物清洗，治療中合并有其他治療不良反應(yīng)的藥物，可能對(duì)結(jié)果有影響。

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Effect of ziprasidone on cognitive function of patients with acute schizophrenia．

YANG Chengqing，ZHU Yuhua，F(xiàn)ANYimin． Shanghai Mental Health Center，Shanghai 200030，China

ObjectiveTo evaluate the effect of ziprasidone on cognitive function in patients with acute schizophrenia.Methods61 patients with acute schizophrenia were assessed with neuropsychological test battery at baseline and at the end ofthe 8-week treatment of ziprasidone.ResultsThe results of neuropsychological test at the end of the treatment were significantlydifferent from those at baseline，which included the number of attempts and the number of correct response in Paced AuditorySeria Addition Task，number of correct search and total score of Symbol Search Test in Wechsler Memory Scale-Ⅲ( WAIS-Ⅲ) ，anterograde spatial span in WAIS-Ⅲ，number of false positive in Hopkins Verbal Learning Test，total score of Personal andSocial Performance scale ( PSP) and the factor scores of helpful social activity，social interaction，self care，disturbance andaggressive behavior ( P ＜ 0. 05 ) .ConclusionZiprasidone can improve the cognitive impairment in patients with acuteschizophrenia.

Schizophrenia Ziprasidone Cognitive function

R749.3

A

1009-7201(2014)-01-0020-04

10.3969/j.issn.1009-7201.2014.01.006

2013-08-11)

(

2013-08-29)

書訊

200030，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心

朱玉華，E-mail:zhyxh@263.net

喻東山等主編《精神病癥狀學(xué)》一書，由江蘇科學(xué)技術(shù)出版社于2014年3月底出版，定價(jià)38元(免郵資)，40余萬字，500多頁，與沈漁邨精神病學(xué)(第五版)精神病癥狀學(xué)的術(shù)語接軌，分為常用精神病癥狀學(xué)、次常用精神病癥狀學(xué)、不常用精神病癥狀學(xué)、精神癥狀的病因和治療4篇，由易到難，由淺入深，適合于新、老精神科醫(yī)師、司法精神科醫(yī)師、心理科醫(yī)師、心理咨詢師閱讀，可供有興趣的精神病家屬參閱。匯款地址:210029江蘇省南京市廣州路264號(hào)南京腦科醫(yī)院喻東山收，附信注明:癥狀學(xué)，幾本。預(yù)訂或訂購(gòu)者務(wù)必注明你的郵編、詳細(xì)收件地址、姓名和手機(jī)號(hào)。