王雁芬 陳曉慧 孫平平 宋環(huán)霞 霍軍 孔德榮

·論文·

阿立哌唑、喹硫平和利培酮對(duì)精神分裂癥患者甲狀腺素水平的影響*

王雁芬 陳曉慧 孫平平 宋環(huán)霞 霍軍 孔德榮

目的探討阿立哌唑、喹硫平和利培酮對(duì)精神分裂癥患者12周內(nèi)甲狀腺素水平的影響趨勢(shì)。方法90例精神分裂癥患者隨機(jī)分成3組各30例，分別給予阿立哌唑10～30 mg/d、喹硫平50～600 mg/d和利培酮1～6 mg/d治療，于治療前及治療后第4、8、12周末檢測(cè)血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)的水平。結(jié)果與治療前相比，喹硫平組T3在治療后第8周末，T4在治療后第8、12周末，F(xiàn)T3在治療后第12周末，F(xiàn)T4在治療后第8、12周末顯著降低(P＜0.05，P＜0.01);利培酮組T4在治療后第4、8、12周末，F(xiàn)T3在治療后第12周末，F(xiàn)T4在治療后第4、8、12周末水平顯著降低(P＜0.05，P＜0.01);阿立哌唑組FT4在治療后第4、8周末水平降低(P＜0.01)。結(jié)論阿立哌唑?qū)穹至鸦颊呖傮w甲狀腺素水平的影響趨勢(shì)是先降低后恢復(fù)到治療前水平，而喹硫平和利培酮持續(xù)降低甲狀腺素水平。

阿立哌唑喹硫平利培酮精神分裂癥甲狀腺素

阿立哌唑、喹硫平和利培酮是本院治療精神分裂癥使用最多的藥物，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)機(jī)體甲狀腺功能有一定影響，但研究結(jié)果存在較大的爭(zhēng)議。郭麗陽等［1］和朱建凱等［2］認(rèn)為利培酮治療有利于改善甲狀腺功能。而黃河亮等［3］和黃美蕊等［4］研究認(rèn)為利培酮、阿立哌唑均可使甲狀腺素水平減低。這些研究說明4或8周的治療周期后甲狀腺素水平改變，但是周期短且無法反映出變化趨勢(shì)。因此本文探討精神分裂癥患者在應(yīng)用阿立哌唑、喹硫平和利培酮三種非典型抗精神病藥12周的過程中，甲狀腺素水平的變化情況。

甲狀腺激素包括四碘甲狀腺原氨酸(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)，由甲狀腺分泌并受由腺垂體分泌的促甲狀腺素(TSH)的調(diào)節(jié)，對(duì)人體的蛋白質(zhì)、脂肪、糖、維生素、水和鹽的代謝以及人體的生長(zhǎng)發(fā)育起著十分重要的作用。循環(huán)中甲狀腺激素絕大部分與蛋白質(zhì)結(jié)合，只有極少部分呈游離狀態(tài)即游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)(約0.3%的T3和0.04%的T4)，只有游離甲狀腺激素才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，所以FT3和FT4兩者最能直接反映甲狀腺功能狀態(tài)，并且不受血中甲狀腺素結(jié)合球蛋白濃度及結(jié)合力改變的影響。因此，本文采用T3、T4、FT3和FT4作為反應(yīng)甲狀腺功能的指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象選擇我院2012年7月～2013年3月期間住院或門診90例精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡22～55歲，性別不限，入組前4周未服用抗精神病藥物;(3)患病前無糖尿病史或內(nèi)分泌疾病，無單純性肥胖，無高血壓、高血脂、心腦血管疾病及其他嚴(yán)重軀體和神經(jīng)系統(tǒng)或器質(zhì)性疾病;(4)血常規(guī)、肝功能、心電圖、血糖和血脂檢查無異常;(5)單一使用利培酮、喹硫平和阿立哌唑治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)因不良反應(yīng)或療效不佳而退出試驗(yàn)者; (2)患者或其監(jiān)護(hù)人不同意參與者;(3)女性妊娠或哺乳期。分組與治療:將患者隨機(jī)分為3組，阿立哌唑組、喹硫平組和利培酮組各30例，分別服用阿立哌唑10～30 mg/d、喹硫平50～600 mg/d和利培酮1～6 mg/d，治療期間，除必要時(shí)加服阿普唑侖或苯海索外，不服用其他精神藥物。

1.2 甲狀腺素水平檢測(cè)90例患者治療前和治療后第4、8和12周末早晨7時(shí)抽取空腹時(shí)靜脈血3 ml，當(dāng)天上午立即分離，置-20℃冰箱中待測(cè)。采用ACCESS2免疫分析系統(tǒng)，應(yīng)用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光(ALP-AMPPD)方法測(cè)量T3、T4、FT3和FT4含量。儀器與試劑盒均由Backman Coulter公司提供，校準(zhǔn)品由Backman Coulter公司提供，質(zhì)控品為伯樂質(zhì)控，嚴(yán)格按照儀器與試劑說明書要求進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用Excel統(tǒng)計(jì)軟件處理，數(shù)據(jù)以(x±s)表示，以t檢驗(yàn)法分析。

2 結(jié)果

2.1 3組血清T3治療前后比較與治療前相比，喹硫平組在治療后第8周末T3水平降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，治療后第4、12周末與治療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);阿立哌唑組和利培酮組治療后第4、8、12周末血清T3水平與治療前比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見表1。

表13 組血清T3治療前后比較(ng/ml，x±s)

2.2 3組血清T4治療前后比較與治療前相比，喹硫平組在治療后第8、12周末T4水平均有顯著降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01);利培酮組在治療后第4、8、12周末T4水平與治療前相比均有顯著降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05，P＜0.01)，且利培酮I治療后第12周末T4水平比8周末時(shí)水平有所升高。阿立哌唑組治療后第4、8、12周末血清T4水平與治療前相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見表2。

表23 組血清T4治療前后比較(ng/ml，x±s)

2.3 3組血清FT3治療前后比較與治療前相比，喹硫平組、利培酮組在治療后第12周末FT3水平均顯著降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01);阿立哌唑組治療后第4、8、12周末血清FT3水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見表3。

2.4 3組血清FT4治療前后比較與治療前相比，阿立哌唑組治療后第4、8周末血清FT4水平降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);喹硫平組在治療后第8、12周末FT4水平與治療前相比顯著降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜ 0.01);利培酮組在治療后第4、8、12周末FT4水平顯著降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。見表4。

表33 組血清FT3治療前后比較(ng/ml，x±s)

表43 組血清FT4治療前后比較(ng/ml，x±s)

3 討論

甲狀腺功能減退的典型表現(xiàn)為早期疲倦、乏力、體質(zhì)量增加。繼而出現(xiàn)怕冷、嗜睡、遲鈍、面部及手指踝部水腫、甲狀腺中度腫大、聲音嘶啞、運(yùn)動(dòng)后呼吸困難、心跳徐緩、腱反射遲鈍。利培酮、喹硫平和阿立哌唑?yàn)槌Ｓ玫目咕穹至寻Y藥物，通過我院臨床藥師近1年的臨床觀察記錄，發(fā)現(xiàn)在服用抗精神分裂癥藥物后出現(xiàn)不良反應(yīng)的精神分裂癥患者中甲狀腺素水平下降的占有一定的比例，甲狀腺素的降低對(duì)生活產(chǎn)生的影響使患者對(duì)治療的依從性降低，使治療的周期延長(zhǎng)，尤其以年輕患者的依從性最差。在現(xiàn)今的臨床治療過程中越來越受到臨床醫(yī)生和臨床藥師重視。

郭麗陽等［1］研究認(rèn)為利培酮治療4周后有利于改善精神分裂癥患者甲狀腺功能，與朱建凱等［2］研究結(jié)果一致。而黃河亮等［3］和黃美蕊等［4］研究認(rèn)為利培酮、阿立哌唑治療8周后均可使甲狀腺素T3水平減低。張震等［5］報(bào)道利培酮不影響血清甲狀腺激素水平，喹硫平可能增加甲狀腺激素水平。這些研究結(jié)論不一，治療周期短，結(jié)果只體現(xiàn)了治療周期末一個(gè)點(diǎn)的甲狀腺素水平改變，缺少對(duì)治療周期中甲狀腺素水平如何變化的相關(guān)數(shù)據(jù)。因此本文探討了精神分裂癥患者在應(yīng)用阿立哌唑、喹硫平和利培酮治療時(shí)，治療前及治療后第4、8、12周末血清甲狀腺素水平，由此得出甲狀腺素水平的變化趨勢(shì)，從而為藥物的臨床治療提供參考。

本研究結(jié)果顯示阿立哌唑可以導(dǎo)致患者FT4水平在治療后第4、8周末出現(xiàn)降低，但在治療后第12周末恢復(fù)到治療前水平。阿立哌唑?qū)穹至鸦颊呒谞钕偌に厮接绊戄^輕微并可逆，可能與機(jī)體甲狀腺素分泌系統(tǒng)的自我調(diào)節(jié)功能有關(guān)。當(dāng)藥物導(dǎo)致血中T4和T3濃度降低時(shí)，對(duì)腺垂體負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，TSH分泌增加，促使T4、T3分泌增加，下丘腦-腺垂體-甲狀腺調(diào)節(jié)軸可以維持甲狀腺激素分泌的相對(duì)恒定。

喹硫平降低患者血清T4、FT4水平開始于治療后第8周末并持續(xù)至12周末，由此可知，喹硫平降低患者甲狀腺素水平較阿立哌唑明顯，且影響持久。可能是抗精神病藥物在阻斷丘腦下部結(jié)節(jié)-漏斗處的DA受體而影響內(nèi)分泌功能，抑制甲狀腺軸系的作用［6］，從而降低甲狀腺激素水平。而利培酮降低患者血清FT4開始于治療后第4周末并持續(xù)至12周末，且利培酮導(dǎo)致患者血清T4在治療后第4周末和8周末持續(xù)降低后，在12周末血清T4較8周末升高。由此可知，利培酮最早引起甲狀腺素水平下降，而治療后第12周末患者T4水平的升高可能與利培酮抑制T4脫碘酶有關(guān)，從而抑制T4脫碘轉(zhuǎn)化為T3，T4水平升高。但甲狀腺軸系影響因素復(fù)雜，有待于深入研究更為明確的影響機(jī)制，進(jìn)一步闡明精神分裂癥與甲狀腺激素之間的影響關(guān)系。

［1］郭麗陽，郭曉娟，楊睿，等.精神分裂癥患者不典型抗精神病藥治療前后甲狀腺激素的變化［J］.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012，33(2):146-148

［2］朱建凱，宋松山.精神分裂癥患者利培酮及奧氮平治療前后甲狀腺激素水平的變化［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2012，27 (12):1082-1083

［3］黃河亮，孫艷惠，呂明玉.利培酮、阿立哌唑?qū)ε跃穹至寻Y患者甲狀腺素水平的影響［J］.中國(guó)醫(yī)療前沿，2010，5(14):58-59

［4］黃美蕊，黃杰.非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者血清甲狀腺素功能指標(biāo)的影響［J］，實(shí)用醫(yī)技雜志，2010，17(1):49-50

［5］張震，曹兆霞，呂為農(nóng)，等.抗精神病藥物對(duì)血漿甲狀腺激素水平的影響［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2004，14(6): 342-343

［6］張巍，楊意，王文靜，等.精神分裂癥血清T3、T4、睪酮、雌二醇及胰島素含量分析［J］.中國(guó)神經(jīng)疾病雜志，1999，25(1):49-50

R749.3

A

1009-7201(2014)-01-0045-03

10.3969/j.issn.1009-7201.2014.01.015

2013-07-15)

(

2013-08-06)

常州四藥臨床藥學(xué)科研基金(編號(hào):CZSYJJ12018)

450006，河南省鄭州市第八人民醫(yī)院