毛桐俊,許國飛,李 志,陸進(jìn)明

(1.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，安徽 蕪湖 241001;2.皖南醫(yī)學(xué)院 微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室，安徽 蕪湖 241002)

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型1897年首次報(bào)道，亦被稱為Still病。在成年期起病即稱為成人斯蒂爾病 (adult onset Still′s disease，AOSD),是一種病因及發(fā)病機(jī)制不明的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和(或)關(guān)節(jié)炎、皮疹、咽痛、肝脾及淋巴結(jié)腫大、白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞增多、血清鐵蛋白明顯升高，嚴(yán)重者可伴多系統(tǒng)損害的全身綜合征。臨床缺乏特異性診斷指標(biāo)，需排除感染性疾病、腫瘤及其他結(jié)締組織疾病。AOSD由Bywaters在1971年首先報(bào)道[1],1987年以前國內(nèi)外文獻(xiàn)多稱之為“成人變應(yīng)性亞敗血癥”，1987年以后統(tǒng)一稱為“成人斯蒂爾病”。為了提高醫(yī)務(wù)人員對該病的認(rèn)識，本研究對皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院2006年8月～2012年10月收治的82例AOSD患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2006年8月～2012年10月住院的82例AOSD患者資料，其中男性19例，女性63例，年齡17～73歲，平均(34±15)歲，病程10 d～19年不等，平均(1.78±1.43)年。

1．2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均符合1992年日本標(biāo)準(zhǔn)即Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)[2]，主要條件：①發(fā)熱≥39 ℃并持續(xù)1周以上；②關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；③典型皮疹；④血白細(xì)胞≥10×109/L。次要條件：①咽痛；②淋巴結(jié)和(或)脾腫大；③肝功能異常；④測定類風(fēng)濕因子(RF)和抗核抗體(ANA)陰性，此標(biāo)準(zhǔn)需排除感染性疾病、惡性腫瘤、其他風(fēng)濕性疾病。符合5項(xiàng)或更多條件(至少含2項(xiàng)主要條件)，并排除感染、腫瘤和其他風(fēng)濕性疾病者,可做出診斷。

1．3 治療方案及療效 統(tǒng)計(jì)治療方案，包括糖皮質(zhì)激素用量、免疫抑制劑種類、治療4周患者臨床癥狀緩解狀況。參照國外的緩解標(biāo)準(zhǔn)[3]：完全緩解(CR)為臨床癥狀如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、咽痛、皮疹、淋巴結(jié)腫大完全緩解；實(shí)驗(yàn)室檢查中性粒細(xì)胞、肝功能指標(biāo)、血清鐵蛋白(SF)降至正常水平或下降幅度≥50%；部分緩解(PR)：上述臨床癥狀部分緩解，上述實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)下降幅度<50%。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2．1 臨床特點(diǎn)

2．1．1 發(fā)病誘因 無明確誘因者53例(占64.63%)。發(fā)病前受涼史20例(占24.39%),其中12例有上呼吸道感染病史(14.63%)，咽拭子培養(yǎng)為肺炎克雷伯桿菌、副流感嗜血桿菌等；勞累史9例(占10.96%)。

2．1．2 臨床表現(xiàn) 80%患者呈典型的弛張熱。皮疹可為橘紅色斑疹或斑丘疹，有時(shí)皮疹形態(tài)多變，可呈蕁麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于軀干、四肢，也可見于面部，其中20例患者伴有瘙癢感(占24.39%)。皮疹的特征是常與發(fā)熱伴行，常在傍晚開始發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)，次日熱退后皮疹消失或變淡。詳見表1。

2．1．3 實(shí)驗(yàn)室檢查 分別統(tǒng)計(jì)本組患者病情活動(dòng)期血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(N%)、血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血清鐵蛋白(SF)、ANA、RF、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體等水平，病情活動(dòng)期主要實(shí)驗(yàn)室檢查(表2)。本組82例患者中80例鐵蛋白水平高于正常值(4.63～204.00 ng/ml)，2例鐵蛋白正?；颊呔嬖谥卸热辫F性貧血，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示鐵染色外鐵陰性。67例患者行血培養(yǎng)檢查，均為陰性，咽拭子培養(yǎng)陽性率為12例(14.63%)，30例行淋巴結(jié)活檢中100%為反應(yīng)性增生。25例行骨髓穿刺，骨髓像提示增生活躍或感染性骨髓象18例，大致正常骨髓象5例，增生減低2例。

表1 82例AOSD患者的主要臨床表現(xiàn)

表2 82例AOSD患者病情活動(dòng)期實(shí)驗(yàn)室檢查情況

2．2 治療 全部患者在確診前均應(yīng)用非甾體抗炎藥物(NSAIDs)治療。

2．2．1 激素 81例(98.78%)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，16例起始劑量相當(dāng)于潑尼松≥2 mg/(kg·d)，19例激素用量相當(dāng)于潑尼松<1 mg/(kg·d)，3例行甲潑尼龍沖擊治療(≥500 mg/d)；僅有1例未用糖皮質(zhì)激素。其中24例存在起始激素量不足[<2 mg/(kg·d)]無法控制病情，激素加量治療。

2．2．2 免疫抑制劑 73例(占89.02%)的患者應(yīng)用免疫抑制劑,詳見表3。

2．2．3 丙種球蛋白 對難治性AOSD患者行丙種球蛋白20 g/d沖擊治療3～5 d，共3例。有學(xué)者認(rèn)為難治性AOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①符合Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)；②以潑尼松≥2 mg/(kg·d)劑量治療2周以上病情仍無緩解或激素撤藥困難[以上述劑量的激素治療能控制病情，但激素劑量減至≥1 mg/(kg·d)時(shí)即出現(xiàn)病情反跳][4]。

2．3 轉(zhuǎn)歸

2．3．1 病情緩解情況 治療4周后達(dá)臨床CR和PR的百分比分別為58.54%和30.49%，2例患者因治療效果不佳轉(zhuǎn)上一級醫(yī)院,3例患者死亡，分別死于成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、肺部感染。

2．3．2 復(fù)發(fā)情況 本組中患者至少已隨診1年。共36例(46.75%)復(fù)發(fā)，其中21例病情緩解，并逐漸減停藥中出現(xiàn)，15例患者未達(dá)到CR，過早減藥所致。SF≥2 000 ng/ml組復(fù)發(fā)率達(dá)71.43%(25/35)，1 000 ng/ml

表3 激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的73例患者藥物選擇情況

3 討論

AOSD的病因和發(fā)病機(jī)制依然不明，目前多認(rèn)為本病與患者感染、遺傳和機(jī)體免疫異常有關(guān)，是一種感染后的變態(tài)反應(yīng)。有報(bào)道AOSD患者血清IL-6、IL-18、TNF-a增高，并提出感染等環(huán)境因素激活的T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可激活吞噬細(xì)胞，由活化的吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6、IL-18、TNF-α等導(dǎo)致各種AOSD臨床表現(xiàn)[5]。

AOSD臨床表現(xiàn)復(fù)雜，隨著對該病認(rèn)識的深入，近年發(fā)病有逐漸增多的趨勢，本文對AOSD患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案等多方面進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)部分患者發(fā)病可能因上呼吸道感染而誘發(fā)。AOSD患者發(fā)熱是本病最常見、最早出現(xiàn)的癥狀。大多數(shù)患者呈典型的弛張熱。皮疹是本病的另一主要表現(xiàn)，約見于95%患者，典型皮疹為橘紅色斑疹或斑丘疹，有時(shí)皮疹形態(tài)多變，可呈蕁麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于軀干、四肢，也可見于面部，24%患者伴有瘙癢感(19/78)。本病皮疹的特征是常與發(fā)熱伴行，常在傍晚開始發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)，次日晨熱退后皮疹亦消失。多數(shù)患者有關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎,膝、腕關(guān)節(jié)最常累及，其次為踝、肩、肘關(guān)節(jié)，近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)亦可受累。24%患者主訴肌肉疼痛，部分患者出現(xiàn)肌無力及肌酶輕度增高。

SF明顯升高是AOSD的特點(diǎn)，AOSD患者SF往往高出正常上限的3～5倍，嚴(yán)重者可高出幾十倍以上。本研究中，病情活動(dòng)期時(shí)SF≥2 000 ng/ml占49%，病情復(fù)發(fā)時(shí)常伴有SF升高，SF≥2 000 ng/ml的患者組復(fù)發(fā)率高，因此SF可作為評估病情穩(wěn)定性的有效指標(biāo)。AOSD的治療目前主要應(yīng)用NSAID、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。本研究中僅1例患者由于各種原因未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，其余均應(yīng)用不同種類的糖皮質(zhì)激素。由于患者對激素的治療反應(yīng)存在異質(zhì)性，因此，當(dāng)患者應(yīng)用某種激素效果不佳時(shí)，可更換種類以改善療效。本組中3例患者死亡，分別為成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、肺部感染。國外的研究也發(fā)現(xiàn)，難治性AOSD患者可出現(xiàn)威脅生命的并發(fā)癥，如ARDS[6]、噬血細(xì)胞綜合征(HPS)[7]、多器官功能衰竭[8]等。

隨著人們對AOSD認(rèn)識的逐步加深，多數(shù)病例能得到早期診斷、早期治療，多數(shù)患者預(yù)后較好,但復(fù)發(fā)率較高,再次治療依舊可以達(dá)到疾病緩解。本研究中近一半患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此，如何減少復(fù)發(fā)率是本病治療的重點(diǎn)。許多學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合使用免疫抑制劑可增加療效，使激素順利減量，減少復(fù)發(fā)。近年來，對于難治的AOSD可采用生物制劑治療，如TNF-α[9]、IL-1受體抑制劑[10]、抗IL-6受體單抗[11]均報(bào)道有效。相信難治性AOSD的預(yù)后將大大改善。

綜上所述，AOSD是一種以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞增多、血清鐵蛋白增高為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，建立在排他性診斷的基礎(chǔ)上，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療有效，大多數(shù)患者能在4周內(nèi)達(dá)到病情緩解，但維持階段病情易復(fù)發(fā)，生物制劑能有效改善難治性AOSD的預(yù)后。

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