劉 云 蔣光明 孫建中 孫亞軍 焦小雷 陳金山

急性期精神分裂癥患者往往在幻覺妄想支配下，出現(xiàn)沖動(dòng)、甚至攻擊行為，危險(xiǎn)性很大，需要及時(shí)地干預(yù)處理[1]。能否及早控制病人的興奮、激越，對(duì)病人治療依從性、疾病的療效和精神科病房的管理等都具有很重要的意義。

近年來，作為《中國(guó)精神分裂癥防治指南》中提及的兩類急性期興奮、激越一線療法[2]。典型和非典型抗精神病藥在臨床應(yīng)用中仍是各有千秋：一方面，非典型抗精神病藥物日益受到關(guān)注，成為臨床上常用的手段。非典型抗精神病藥物利培酮[3-4]及奧氮平[5]等，已被越來越多的研究證明了其有效性。另一方面，雖然存在錐體外系反應(yīng)重、陰性癥狀療效差等問題，但典型抗精神病藥物氟哌啶醇仍是醫(yī)生控制精神分裂癥患者急性期興奮、激越的一線治療手段[6]。本系列研究設(shè)計(jì)了三種治療方案，前期研究已探討了三種方法對(duì)精神分裂癥急性期興奮、激越行為的療效及安全性，鑒于目前分析藥物對(duì)各種興奮激越單項(xiàng)癥狀影響的報(bào)道較少，本研究分析三種治療方法對(duì)急性期精神分裂癥患者激越行為的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 為2009年6月-2011年6月在安徽省阜陽(yáng)市第三人民醫(yī)院精神科的住院患者。均符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease, third edition,CCMD-3)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院前1周內(nèi)未使用抗精神病藥及鎮(zhèn)靜催眠藥；入院時(shí)陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale ,PANSS)總評(píng)分≥60，其興奮激越因子(興奮、敵意、不合作、沖動(dòng)控制障礙、幻覺行為)得分≥15分，5條目中至少有3條為中度及以上。年齡18～59歲，男女不限。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、生化、心電圖均正常，排除患有重大軀體疾病、酒精或藥物濫用、經(jīng)系統(tǒng)抗精神病治療無效者及妊娠期或哺乳期婦女。符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)共165例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為3個(gè)治療組。A組(利培酮合并氟哌啶醇組)：男性31例，女性24例，年齡18～58歲，平均年齡(30.22±10.98)歲；病程0～30年。B組(利培酮合并氯硝西泮組)：男性18例，女性37例，年齡18～59歲，平均年齡(33.75±12.05)歲；病程1～30年。C組(氟哌啶醇組)：男性30例，女性25例，年齡18～54歲，平均年齡(33.06±10.32)歲；病程1～25年。各組間在年齡、生命體征、體格檢查及病程上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊叩谝槐O(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。研究通過了本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 A組：將利培酮片(思利舒, 20100501，江蘇恩華藥業(yè)),起始劑量2mg/d，一周內(nèi)劑量漸增至4～6mg/d，平均劑量(4.56±0.68)mg/d，合并肌注氟哌啶醇(氟哌啶醇注射液，100422，湖南洞庭藥業(yè))，起始5～10mg，1～2次/d, 一周內(nèi)調(diào)整10～20mg/d，平均劑量(15.69±4.21)mg/d；B組：1周內(nèi)將利培酮片(思利舒, 20100501，江蘇恩華藥業(yè))漸增至3～6mg/d，配合氯硝西泮(氯硝西泮注射液，1004232，徐州萊恩藥業(yè))，起始肌注1mg，2次/d，一周內(nèi)調(diào)整為3～6mg/d，平均劑量(4.11±0.84)mg/d；C組：僅以氟哌啶醇(氟哌啶醇注射液，100422，湖南洞庭藥業(yè))肌注，起始5～10mg，1～2次/d, 一周內(nèi)調(diào)整10～20mg/d，平均劑量(16.21±4.59)mg/d。所有肌注藥物在10天之內(nèi)逐漸撤出，A、B組均改為利培酮4～6mg/d合并氯硝西泮片(氯硝西泮片，20100315，江蘇恩華藥業(yè))口服，氯硝西泮片起始2mg/d ，可酌情調(diào)整為3mg/d。4周內(nèi)逐漸撤除氯硝西泮，以免影響患者的認(rèn)知功能[7]。C組直接改為同等劑量氟哌啶醇片(氟哌啶醇片，100203，上海醫(yī)藥)10～25 mg/d口服。觀察期間不合并使用其它抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗躁狂藥等。在出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)時(shí)可合并使用安坦等對(duì)癥處理。除C組患者于5天后出現(xiàn)1例脫落外，其余均完成了2周的觀察期。

1.2.2 評(píng)定方法 采用PANSS-興奮沖動(dòng)因子(P4+P7+G8+G14+S1+S2+S3) 評(píng)定興奮激越狀況，測(cè)評(píng)時(shí)間點(diǎn)：治療前、24小時(shí)、3天、5天、7天、14天。量表評(píng)定由2名長(zhǎng)期從事精神科臨床工作的主治醫(yī)師及以上職稱者進(jìn)行。經(jīng)檢驗(yàn)，Kappa值=0.87。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 以Excel2013建立原始資料數(shù)據(jù)庫(kù)，采用stata12.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析、多元方差分析及LSD兩兩比較。脫落病例缺失值填補(bǔ)采用末次訪視結(jié)轉(zhuǎn)[8]。

2 結(jié) 果

2.1 時(shí)間、治療因素的作用以及時(shí)間和治療因素間的交互作用分析 統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，PANSS-興奮激越各單項(xiàng)評(píng)分的時(shí)間因素主效應(yīng)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[按項(xiàng)目依次為F(2,340)=1237.932，F(xiàn)(3,370)=896.936，F(xiàn)(2,340)=1397.668，F(xiàn)(2,321)=1484.087，F(xiàn)(2,327)=1360.189，F(xiàn)(2,338)=1274.371，F(xiàn)(2,343)=1155.106；P=0.000]，且時(shí)間與治療因素之間交互效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[F(5,340)=6.962，F(xiàn)(5,370)=41.495，F(xiàn)(5,340)=8.252，F(xiàn)(4,321)=9.165，F(xiàn)(4,327)=8.554，F(xiàn)(5,338)=7.189，F(xiàn)(5,343)=7.386；P=0.000]。交互輪廓圖直觀地顯示了3組評(píng)分的變化趨勢(shì)(其余6個(gè)交互輪廓圖略)，見圖1。治療因素主效應(yīng)僅在敵對(duì)單項(xiàng)分上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[F(2,162)=3.455，P=0.034]。

圖1 時(shí)間和不同治療方法的交互作用輪廓圖

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)3組患者組內(nèi)PANSS-興奮激越各單項(xiàng)分比較 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，3組患者組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)PANSS-興奮激越各單項(xiàng)得分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=227.991～615.334，P<0.01)；LSD法兩兩比較發(fā)現(xiàn)，3組組內(nèi)所有單項(xiàng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。見表1。

2.3 不同時(shí)間點(diǎn)3組患者組間PANSS-興奮激越單項(xiàng)分比較 多元方差分析結(jié)果表明，3組治療前PANSS興奮激越各單項(xiàng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.073～1.473，P>0.05)；治療后24 h末：PANSS興奮激越各單項(xiàng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.386～8.075，P<0.01)；1周末，PANSS興奮激越各單項(xiàng)分比較，除憤怒、延遲滿足困難外，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.357～8.546，P<0.01)；2周末，3組間PANSS-興奮激越單項(xiàng)因子得分除興奮外，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.616～1.205，P>0.05)。見表2。

表1 3組患者治療前后組內(nèi)PANSS-興奮激越單項(xiàng)評(píng)分比較分)

注：與治療后各組比較，aP<0.01；與1w末比較，bP<0.01；與2w末比較，cP<0.01。

表2 3組患者治療前后組間PANSS-興奮激越單項(xiàng)評(píng)分比較分)

注：與A組比較，dP<0.05，eP<0.01；與B組比較，fP<0.05，gP<0.01。

3 討 論

多數(shù)精神分裂癥患者的急性期是以陽(yáng)性癥狀為主，特征為激越，明顯幻覺、妄想等癥狀，可出現(xiàn)沖動(dòng)行為。在精神衛(wèi)生服務(wù)中，對(duì)患者的沖動(dòng)行為必須給予及時(shí)地干預(yù)治療和護(hù)理，以終止和預(yù)防其沖動(dòng)行為發(fā)生，保證患者自身及他人的安全[9]。前期研究已從PANSS興奮因子總分角度探討了三種不同療法對(duì)患者激越行為的療效，本研究進(jìn)一步對(duì)其在患者各種興奮激越單項(xiàng)行為療效上的表現(xiàn)差異進(jìn)行深入分析。

本研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)精神分裂癥患者急性期各種激越行為變化的影響上，時(shí)間與治療因素之間存在顯著的交互效應(yīng)(P<0.01)；說明時(shí)間(或治療)對(duì)患者激越行為的影響隨著治療(或時(shí)間)的變化而變化。同時(shí)發(fā)現(xiàn)時(shí)間因素主效應(yīng)顯著(P<0.01)，患者PANSS-興奮激越各單項(xiàng)分有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)，即不同時(shí)間患者PANSS-興奮激越各單項(xiàng)分存在顯著差異。進(jìn)一步的重復(fù)測(cè)量方差分析及LSD法兩兩比較均得出了相同的結(jié)果。上述結(jié)論支持三種療法對(duì)精神分裂癥患者急性期各種激越行為均有效的觀點(diǎn)。

控制時(shí)間因素條件下，進(jìn)一步分析不同治療方法組間差異，結(jié)果顯示，利培酮合并氟哌啶醇短期肌注的患者在較短時(shí)間內(nèi)其多種興奮激越行為都得到了有效控制，與單用氟哌啶醇注射相比，優(yōu)勢(shì)明顯；而在24h～1w的時(shí)間窗內(nèi)其控制多種激越行為的效果也優(yōu)于利培酮合并氯硝西泮；在2w的觀察期結(jié)束時(shí)，3組患者除興奮外，其他激越行為的控制沒有差別，這與以往研究[7]基本一致?？紤]可能與10天之內(nèi)所有肌注藥物逐漸撤出更換為口服藥物有關(guān)。但利培酮合并氟哌啶醇短期肌注在興奮項(xiàng)目的控制上仍有很好的表現(xiàn)。

綜上所述，本研究認(rèn)為利培酮合并氟哌啶醇短期肌注可作為精神科臨床處理精神分裂癥急性期興奮、激越手段之一。

本研究的不足之處，未設(shè)置安慰劑和/或空白對(duì)照(研究對(duì)象的特殊性及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的限制)及觀察時(shí)間較短部分影響了本研究的嚴(yán)謹(jǐn)性，但所得結(jié)論仍對(duì)臨床工作有一定的參考價(jià)值。增加隨訪時(shí)間的長(zhǎng)時(shí)程研究是本系列研究后續(xù)工作之一。

[1] Hughes DH,Kleespies PM.Treating aggression in the Psychiatric emergency service[J].J Chin Psychiatry,2003,64(Suppl4):10-15.

[2] 中國(guó)衛(wèi)生部疾病控制司.中國(guó)精神分裂癥防治指南[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2003.

[3] Maher AR, Theodore G. Summary of the comparative effectiveness review on off-label use of atypical antipsychotics[J]. J Manag Care Pharm，2012,18(5 Suppl B):S1-20.

[4] 張慶娥,王剛,張玲,等.利培酮口服液合并氯硝西泮片治療精神分裂癥急性激越的對(duì)照研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2012,22(2):89-91.

[5] 沈婷,王飚,李朝,等.奧氮平與MECT治療精神分裂癥急性期攻擊激越的對(duì)照研究[J].四川精神衛(wèi)生,2010,24(2):89-91.

[6] Currier GW,Simpson GM.Risperidone liquid concentrate and oral lorazepam versus intramuscular haloperidol and intramuscular lorazepam for treatment of psychotic agitation[J].J Clin Psychiatry,2001,62(3):153-157.

[7] 梅其一,朱雄偉,沈建紅.利培酮對(duì)精神分裂癥患者社會(huì)功能的研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2001,11(2):83-85.

[8] 唐健元,楊志敏,楊進(jìn)波,等.臨床研究中缺失值的類型和處理方法研究[J].中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2011,28(3):338-341, 343.

[9] 馮玉芳,董繼承,溫琳.住院精神病患者沖動(dòng)行為干預(yù)治療[J].四川精神衛(wèi)生,2010,23(2):122-123.