楊 燕，李建成，陳俊強，陳明強，吳海山，王曉穎，潘丁龍

（1.福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院，福建福州350014；2.福建省腫瘤醫(yī)院，福建福州350014）

同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療食管癌

楊 燕1，李建成2，陳俊強2，陳明強2，吳海山2，王曉穎1，潘丁龍1

（1.福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院，福建福州350014；2.福建省腫瘤醫(yī)院，福建福州350014）

目的觀察同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療食管癌的療效及毒副反應。方法33例食管癌患者采用同步放化療，并于放療第1天起應用尼妥珠單抗，同時觀察療效及毒副反應。結果2 3例既往未接受過放、化療的患者有效率87.0%，1、2 a總生存率分別為67.0%和45.9%；10例復發(fā)和（或）轉移的患者有效率90.0%，1 a生存率23.3%，中位生存期8.2個月。主要毒副反應有骨髓抑制、放射性食管炎、胃腸道反應、放射性氣管炎，毒副反應程度較輕，均可耐受。結論同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療食管癌療效較好，且患者耐受性好，值得臨床進一步研究推廣。

食管腫瘤；放療；化療；靶向治療

食管癌是一種世界范圍內(nèi)常見的危害人類健康的惡性腫瘤，其發(fā)病有明顯的地域性。我國是食管癌高發(fā)區(qū)，年發(fā)病及死亡人數(shù)分別占全世界食管癌總發(fā)病與死亡人數(shù)的52.5%與41.8%。目前以手術和放療為主，但大多數(shù)患者在就診時已為中晚期，失去手術機會。不能手術的遠處轉移及局部晚期的食管癌患者中位生存期分別為9和14個月［1］。放療作為治療食管癌的另一重要手段，但單純放療僅有10%～15%的患者能夠長期帶瘤生存［2］。為了提高療效，多學科綜合治療已成為當今研究的重點。近年來以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，F(xiàn)GFR）為靶點的重組人源化抗人類FGFR單克隆抗體尼妥珠單抗據(jù)研究能增強放、化療敏感性，在多種實體腫瘤治療中取得良好療效［3］。我科對33例中晚期食管癌患者采用放療聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2008年10月至2013年1月我院收治的中晚期食管癌患者33例，其中男28例，女5例，年齡41～84歲，中位年齡59歲。所有病例均經(jīng)胃鏡、食管鋇餐和胸部增強CT、腹部彩色超聲（必要時腹部CT）、心電圖、血常規(guī)、全身骨掃描、肝功能、腎功能等檢查，病理活檢確診為鱗癌。23例既往未接受過放、化療的患者，其中20例為不能或不愿意接受手術的初治患者，3例食管癌術后患者；10例為治療后復發(fā)和（或）轉移患者。均以AJCC 2002分期標準進行分期，未接受手術的患者臨床分期主要依據(jù)頸胸和上腹部增強CT、食管鋇餐片，20例初治患者中Ⅱ期4例，Ⅲ期6例，Ⅳ期10例；3例術后患者（術前未行放、化療），2例為全腔鏡食管癌3野根治術患者，1例為姑息性三切口食管胸上段鱗癌切除+胃代食管左頸部吻合術術后患者，病理分期均為Ⅳ期；10例治療后復發(fā)患者，局部復發(fā)及淋巴結轉移者4例，單純淋巴結轉移6例。治療前KPS評分≥70分，預計生存期≥3個月。

1.2 治療方法

1.2.1 放療方法 患者采用CT模擬定位，掃描范圍從C2～L4，層厚5 mm，層距5 mm。靶區(qū)的勾畫需2位醫(yī)生共同進行，腫瘤靶區(qū)（GTV）包括食管壁增厚＞0.5 cm的腫瘤，食管旁、氣管食管旁溝、心包角淋巴結短徑＞0.5 cm和＞1 cm的縱隔轉移淋巴結；臨床靶區(qū)（CTV）包括原發(fā)灶及其前后左右0.5～0.8 cm，上下3 cm的組織；計劃靶區(qū)（PTV）主要考慮擺位誤差和靶區(qū)移動，一般在CTV外放0.5 cm。放療劑量為1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，20例初治食管癌患者總劑量60～66 Gy。3例術后患者食管瘤床及相應淋巴引流區(qū)為 CTV，CTV外擴 0.5 cm為 CTV-P，2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，共5周。在橫斷面上逐層評價靶區(qū)劑量分布、危及器官受照劑量情況，并結合劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）評價和優(yōu)化治療計劃，脊髓最大受照劑量＜45 Gy。肺V20＜30%。治療計劃確認后在治療機上進行劑量驗證，準確無誤后執(zhí)行治療計劃。10例治療后復發(fā)和（或）淋巴結轉移患者亦針對復發(fā)或轉移灶行調強放療，劑量2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，共5～6周。

1.2.2 化療方法 紫杉醇聯(lián)合奈達鉑，放療第1天開始同步化療，紫杉醇135～175 mg·m-2，d1；奈達鉑80 mg·m-2，d2，21 d為1周期，化療4周期?；熯^程中給予止吐、保護胃腸黏膜、保肝等對癥治療。放、化療期間每周檢查血常規(guī)1～2次，再程化療前復查肝腎功能、心電圖等。

1.2.3 靶向治療方法 尼妥珠單抗（商品名：泰欣生）用法：200 mg加入質量分數(shù)0.9%氯化鈉溶液250 mL靜脈滴注，時間不少于60 min。放療第1天開始，每周使用1次，共5～6次，每次用藥劑量相同，用藥期間不因放療中斷而中斷尼妥珠單抗的使用，直到放療結束。用藥前予以地塞米松及異丙嗪預處理以防止過敏反應，用藥中，心電監(jiān)護各項指標，測定生命體征，并記錄注射部位的皮膚反應及其他毒副反應。

1.3 觀察指標和評價標準治療期間，監(jiān)測血常規(guī)及生化指標等常規(guī)檢查，每周記錄毒副反應，放療結束后1個月行頸胸部增強CT、食管鋇餐片、腹部彩超（必要時腹部CT）等檢查行近期療效評價，療效評價按照WHO制定的實體瘤客觀療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD），以CR +PR計算有效率。化療毒副反應按WHO毒副反應判斷標準［4］，放療毒副反應按放射腫瘤治療協(xié)作組制定的急性放射損傷分度標準［5］。

1.4 隨訪方法隨訪時間從放療開始計算，放化療期間每周隨訪2次記錄毒副反應；放化療結束后第1年每2個月隨訪1次，第2年每3個月隨訪1次，其后為每6個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括胸部CT、食管吞鋇片、腹部彩超、食管腫瘤標志物等并對腫瘤情況及后期毒副反應進行記錄。隨訪截止于2013年4月30日，隨訪時間為3.5～29.7個月，隨訪率100.0%。

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0分析數(shù)據(jù)，安全性數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計描述方法，毒副反應發(fā)生率=至少發(fā)生1種毒副反應的例數(shù)/評價安全性人數(shù)×100%。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結果

2.1 治療完成情況

2.1.1 23例既往未接受過放化療的患者治療完成情況 20例初治患者均完成足量的60 Gy放療，85.0%（17/20）患者完成了4周期足量化療，1例患者因出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制及轉氨酶升高（酒精性肝硬化患者）只接受了2周期同步化療，1例患者同步放化療過程中出現(xiàn)肌酐升高（高血壓腎功能不全患者）只接受1次化療，另1例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制及Ⅲ度放射性食管炎只接受了2周期化療。所有患者從放療第1天開始配合尼妥珠單抗靶向治療6次。3例術后患者均完成足量的50 Gy放療及4周期足量化療，1例患者第2周期同步化療后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制及Ⅲ度放射性食管炎，第3周期化療推遲1周。3例均從放療第1天開始配合尼妥珠單抗靶向治療5次。

2.1.2 10例治療后復發(fā)和（或）淋巴結轉移的患者完成治療的情況 10例患者均完成足量的50～60 Gy放療，5例只完成2周期同步化療，2例完成3周期化療，1例化療1周期，2例單純放療；10例均從放療第1天開始配合尼妥珠單抗靶向治療5～6次。

2.2 近期療效33例食管癌患者均可評價療效，23例既往未接受過放、化療的患者中CR 9例，PR 11例，SD 2例PD 1例，有效率87.0%，僅1例患者放療結束后1個月復查發(fā)現(xiàn)右肺轉移。10例治療后復發(fā)和（或）淋巴結轉移患者中CR 1例，PR 8例，SD 1例。

2.3 毒副反應

2.3.1 同步放化療聯(lián)合靶向治療中出現(xiàn)的急性毒副反應 所有患者均可評價毒副反應。最常見的毒副反應為放射性食管炎、骨髓抑制、放射性氣管炎，多為輕中度。骨髓抑制及時給予粒細胞集落刺激因子治療，中-重度放射性食管炎給予激素及抗生素預防感染，配合黏膜保護劑、必要時營養(yǎng)支持等治療，短期內(nèi)能恢復，對治療影響不大。由于采用預防性和治療性用藥，過敏反應、惡心、嘔吐的發(fā)生率低，程度輕。腹瀉、放射性肺炎、放射性皮炎等較少發(fā)生，觀察中無出現(xiàn)聲音嘶啞。33例患者治療過程中骨髓抑制≥Ⅲ度占24.2%（8/33）；放射性食管炎≥Ⅲ度15.2%（5/33）。10例治療后復發(fā)和（或）淋巴結轉移患者中，1例出現(xiàn)Ⅱ度腹瀉，9例Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制，2例Ⅲ度骨髓抑制，1例Ⅲ度放射性食管炎，對癥處理后均短期內(nèi)恢復。23例既往未接受過放、化療的食管癌患者具體毒副反應見表1。

2.3.2 與尼妥珠單抗相關的毒副反應 觀察中2例出現(xiàn)輕微背部皮疹，可自行緩解，不影響治療；2例出現(xiàn)II度腹瀉，對癥處理后好轉；無出現(xiàn)血壓降低、頭暈、發(fā)熱等副反應。

2.4 遠期療效截至2013年4月30日，23例既往未接受過放、化療的食管癌患者，7例出現(xiàn)遠處轉移，其中肝轉移3例，肺轉移3例，骨及雙肺轉移1例；其中2例同時伴有原發(fā)灶局部復發(fā)。9例死亡，其中7例死于腫瘤復發(fā)或轉移，1例在放療結束后2個月余食管潰瘍穿孔并發(fā)肺部感染死亡，1例死于其他。1、2 a總生存率67.0%和45.9%。10例治療后復發(fā)和（或）淋巴結轉移患者，目前死亡5例，1 a生存率23.3%。中位生存期8.2個月。3例穩(wěn)定，1例肝轉移，1例骨轉移。生存曲線見圖1、2。

表1 23例既往未接受過放、化療的食管癌患者同步放化療聯(lián)合靶向治療急性毒副反應 n

圖1 23例既往未接受過放化療的食管癌患者的總生存曲線

圖2 10例治療后復發(fā)和（或）淋巴結轉移患者的總生存曲線

3 討論

食管癌是常見的惡性腫瘤之一，我國食管癌的發(fā)病率及死亡率均居世界首位。大多數(shù)患者在就診時已為中晚期，失去手術機會，同步放化療已成為不能手術患者的標準治療方案［6］，目前針對中晚期食管癌的姑息治療還沒有最佳的標準治療方案，多學科綜合治療是公認的比較適宜的治療方法。近年來以FGFR為靶點的靶向治療逐漸成為研究熱點。FGFR在多種惡性腫瘤細胞表面異常高表達，并與其配體結合參與了腫瘤細胞生長增殖和凋亡等多種重要功能的調控，因而成為當前抗腫瘤的重要靶點［7］。FGFR的表達與腫瘤的放、化療敏感性相關，高表達FGFR的細胞對放化療更加耐受。通過阻斷FGFR信號轉導通路可阻滯細胞周期進展，促進細胞凋亡，抑制新生血管生成，遏制腫瘤浸潤和轉移，增強放、化療敏感性［8］。研究［9］報道FGFR在食管鱗癌組織中的陽性表達率達50% ～70%，為其在食管鱗癌的治療中提供了理論基礎。

以FGFR為靶點的重組人源化抗人類FGFR單克隆抗體尼妥珠單抗能夠與FGFR特異性結合，并通過占據(jù)FGFR分子的表位，競爭性抑制FGFR的天然配體FGF、TGF等與FGFR的結合，有效阻斷經(jīng)FGFR介導的信號傳遞和細胞學效應，進而抑制腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞的凋亡、抑制腫瘤新生血管生成。尼妥珠單抗主要是通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC）和補體依賴的細胞毒性（CDC）等機制發(fā)揮抑制腫瘤生長和轉移的作用。還能夠通過降低S期腫瘤細胞的生物合成，并使腫瘤細胞在G1期停滯（放療增敏靶點），以及誘發(fā)腫瘤細胞凋亡等機制抑制腫瘤的生長和轉移［10］。

同步放化療在治療中晚期食管癌中取得了較好的療效，Wong等［6］研究發(fā)現(xiàn)，對中晚期可切除的Ⅲ期食管癌患者采取同步放化療可達到放化療聯(lián)合手術基本一致的中位生存期和2 a生存率，而同步放化療組較同步放化療聯(lián)合手術組3個月病死率更低，住院時間也明顯縮短。國內(nèi)魯高鋒等［11］觀察順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案同步放化療治療食管癌近期療效達60.5%，1、2和3a生存率分別為60.5%、39.5%和26.3%，顯著高于單純放療組。沈康等［12］比較觀察同步放化療與序貫放化療治療中晚期食管癌近期療效，結果顯示有效率分別為67.0%、59.7%。本組資料顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療在治療23例既往未接受過放、化療的食管癌患者中，近期療效達87.0%，近期療效好；1、2 a總生存率67.0%和45.9%，遠期療效尚可。宋軼鵬等［10］采用尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療局部進展期食管癌的有效率85.7%，高于同步放化療的71.4%，與本組療效相近。國內(nèi)外鮮見尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療中晚期食管癌療效的報道。Shah等［13］報道貝伐單抗聯(lián)合化療治療食管癌的Ⅱ期臨床研究中有效率為65%～68%。本觀察研究中，3例術后病理分期為Ⅳ期的患者經(jīng)尼妥珠單抗聯(lián)合放療達到 CR，10例復發(fā)或轉移的患者近期有效率達90.0%。結果顯示尼妥珠單抗聯(lián)合放化療，近期療效較好。

本組資料顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療中患者出現(xiàn)骨髓抑制≥Ⅲ度24.2%，放射性食管炎≥Ⅲ度15.2%，對癥處理后均短時間恢復，對比國內(nèi)同步放化療研究毒副反應無明顯增加。1例酒精性肝硬化患者同步治療過程中出現(xiàn)轉氨酶Ⅲ度升高，1例高血壓腎功能不全患者出現(xiàn)肌酐短期升高，其余觀察中轉氨酶、肌酐無出現(xiàn)明顯升高，未出現(xiàn)嚴重的肝腎功能損害、骨髓抑制及放射性食管炎等，提示同步治療中急性毒副反應可以耐受，尼妥珠單抗未增加同步放化療的毒副反應發(fā)生率和嚴重程度。

本組尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療中表現(xiàn)出了良好的耐受性。觀察中僅2例出現(xiàn)輕微背部皮疹，自行緩解，不影響治療；2例出現(xiàn)Ⅱ度腹瀉，對癥處理后好轉；無出現(xiàn)血壓降低、頭暈、發(fā)熱等毒副反應。

綜上所述，同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療有較好的食管癌近期局部控制率及遠期生存率。毒副反應較輕，患者均能耐受。尼妥珠單抗無明顯的毒副反應。因隨訪時間短，例數(shù)較少，其遠期療效及晚期放射損傷有待長期的隨訪結果。

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Concurrent Chemoradiotherapy Combined with Nimotuzumab in the Treatment of Esophageal Carcinoma

Yang Yan1，Li Jiancheng2，Chen Junqiang2，Chen Mingqiang2，Wu Haishan2，Wang Xiaoying1，Pan Dinglong1
（1.Provincial Clinical College of Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350014，China；2.Fujian Tumor Hospital，F(xiàn)uzhou 350014，China）

ObjectiveTo investigate the efficacy and toxicities of concurrent chemoradiotherapy combined with nimotuzumab in the treatment of esophageal carcinoma.MethodsThirty-three patients with esophageal carcinoma were treated by concurrent chemoradiotherapy，nimotuzumab was used from the first day of radiotherapy，and the efficacy and toxicities were evaluated.ResultsOf all the 23 patients who had not

radiotherapy and chemotherapy，the effective rate was 87.0%，the 1-，2-year survival rates were 67.0%and 45.9%.The effective rate of 10 patients who were relapse and（or）metastasis after the treatment was 90.0%，the 1-year survival rate was 23.3%，the median survival time was 8.2 months.The main toxicities were bone marrow suppression，radiation esophagitis，gastrointestinal reaction，radiation bronchitis，all the toxicities were mild and can be tolerated.Conclusion Concurrent chemoradiotherapy combined with nimotuzumab in the treatment of esophageal carcinoma achieved high efficacy，and the toxicities can be tolerated.

esophageal carcinoma；radiotherapy；chemotherapy；target therapy

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.05.012

R735.1；R730.58

A

1673-5412（2014）05-0400-05

2013-05-21）

楊燕（1987-），女，碩士在讀，主要從事食管癌及肺癌的臨床研究。F-mail：yangyanaoxue@163.com

李建成（1963-），男，博士，主任醫(yī)師，主要從事食管癌及肺癌的臨床及基礎研究。F-mail：jianchengli6@126.com