方亮霞，袁文峰，支三軍，2，韋長梅，2

（1.淮陰師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，江蘇淮安 223300；2.江蘇省低維材料化學(xué)重點實驗室，江蘇淮安 223300）

四丁基溴化銨催化下4?羧基苯磺酰胺的合成工藝研究

方亮霞1，袁文峰1，支三軍1，2，韋長梅1，2

（1.淮陰師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，江蘇淮安 223300；2.江蘇省低維材料化學(xué)重點實驗室，江蘇淮安 223300）

研究了以水為溶劑，四丁基溴化銨（TBAB）為相轉(zhuǎn)移催化劑，對甲苯磺酰胺為原料，高錳酸鉀為氧化劑，合成藥物中間體4?羧基苯磺酰胺的新工藝.考察了堿的用量、催化劑用量、反應(yīng)溫度、高錳酸鉀與對甲基苯磺酰胺的摩爾比、反應(yīng)時間等因素對反應(yīng)收率的影響.較適宜條件為在40mL水為溶劑，對甲基苯磺酰胺3.5 g，氫氧化鈉用量為1.2 g，TBAB的用量為0.1 g，高錳酸鉀與對甲基苯磺酰胺的摩爾比為2.0，反應(yīng)溫度70℃，反應(yīng)時間2.5 h，4?羧基苯磺酰胺的產(chǎn)率可達93.6%.該方法具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時間較短、操作簡單和收率高等特點.

4?羧基苯磺酰胺；四丁基溴化銨；相轉(zhuǎn)移催化；合成

0 引言

丙磺舒，又名：羧苯磺胺，臨床上用于治療與高尿酸血癥有關(guān)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，亦用作抗生素治療的輔助用藥，與青霉素等抗生素同用時，可抑制這些抗生素的排出，提高并能維持血藥濃度［1］.而4?羧基苯磺酰胺是合成這類藥物的重要中間體.

文獻報道的4?羧基苯磺酰胺的合成，主要由4?甲基苯磺酰胺為原料，經(jīng)重鉻酸鉀、高錳酸鉀等氧化劑在一定條件下氧化得到.謝建英［2］等在微波輻射下，進行了以H2O2為氧化劑氧化對甲基苯磺酰胺合成對羧基苯磺酰胺的研究，4?羧基苯磺酰胺的收率可達67.5%以上.張文瑞［3］等利用糖精生產(chǎn)過程中的主要副產(chǎn)物4?甲苯磺酰氯，合成對甲苯磺酰胺，再用高錳酸鉀氧化合成4?羧基苯磺酰胺，4?羧基苯磺酰胺的收率為72%.李玉美［4］等通過調(diào)整對甲苯磺酰胺與高錳酸鉀的量，改進合成工藝，在減少高錳酸鉀的用量的同時，4?羧基苯磺酰胺的收率為73.7%.Kruse、Brusotti、Iwaoka等人［5?7］也對4?羧基苯磺酰胺的合成進行了研究.這些研究都是主要以水為溶劑、無催化劑存在下用氧化劑氧化得到4?羧基苯磺酰胺的反應(yīng)，在反應(yīng)溫度較低時，收率低，要提高收率就升高反應(yīng)溫度，不利于節(jié)能環(huán)保要求.

由于相轉(zhuǎn)移催化的有機化學(xué)反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)產(chǎn)率高，選擇性高，操作簡單等特點，其已成為一種普遍應(yīng)用的合成方法［8?9］.所以，本文改進合成工藝，采用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)，研究了以TBAB為相轉(zhuǎn)移催化劑，高錳酸鉀為氧化劑，將對甲苯磺酰胺氧化成4?羧基磺酰胺的反應(yīng).考察了氫氧化鈉用量、催化劑用量、高錳酸鉀與對甲基苯磺酰胺的摩爾比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等因素對反應(yīng)的影響，并取得較好的效果.

1 實驗部分

1.1 實驗藥品及儀器

對甲基苯磺酰胺，高錳酸鉀，鹽酸，冰醋酸，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，氨水等均為化學(xué)純；四丁基溴化銨為分析純.

Avance 400MHz核磁共振波譜儀（CDCl3為溶劑，TMS內(nèi)標，瑞士布魯克公司）；XT24雙目體式顯微熔點測定儀（溫度計未校正）.

1.2 實驗步驟

將對甲基苯磺酰胺（3.5 g，0.02mol）、相轉(zhuǎn)移催化劑加入到含一定量氫氧化鈉的40mL水溶液中，加熱攪拌到40℃左右使其完全溶解.分次加入高錳酸鉀，控制溫度，攪拌一段時間后，靜置.反應(yīng)完畢，將上述溶液過濾除去二氧化錳并用水洗滌.濾液用稀鹽酸中和至pH值為3.5，靜置，過濾結(jié)晶得4?羧基磺酰胺粗品.用碳酸氫鈉水溶液溶解粗品至pH值為中性，過濾，濾液用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3.5，靜置，過濾.水洗結(jié)晶至pH值為4～5，干燥得4?羧基苯磺酰胺精品.濾液用氨水調(diào)節(jié)至pH值為5.0，收集固體對甲基苯磺酰胺套用前一步反應(yīng).

2 結(jié)果與討論

2.1 對4?羧基苯磺酰胺的鑒定

熔點：286～288℃（文獻值［1］：290～292℃）.4?羧基苯磺酰的1H NMR分析結(jié)果見表1.

表1 對氨基苯乙腈的1H NMR的分析結(jié)果

2.2 氫氧化鈉用量的影響

在40mL水中，反應(yīng)溫度為60℃、對甲基苯磺酰胺3.5 g（0.02mol）、相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB用量為0.05 g、反應(yīng)時間4.0 h、高錳酸鉀6.4 g（0.04mol）條件下，考察氫氧化鈉用量對反應(yīng)的影響，分別取氫氧化鈉為0.8 g、1.2 g和1.6 g進行考察.氫氧化鈉用量對收率的影響見表2.從表2可以看出，氫氧化鈉的用量對反應(yīng)有很大的影響，當(dāng)用量為1.2 g時，收率最高，達到84.7%.增加氫氧化鈉的用量至1.6 g，收率增加不大.綜合考慮，氫氧化鈉的用量為1.2 g較為適宜.

2.3 催化劑用量的影響

在40mL水中，反應(yīng)溫度為60℃、對甲基苯磺酰胺3.5 g（0.02mol）、氫氧化鈉1.2 g（0.03mol）、反應(yīng)時間4 h、高錳酸鉀6.4 g（0.04mol）條件下，考察催化劑TBAB用量對反應(yīng)的影響，分別取TBAB為0.05 g、0.1 g、0.2 g和0.3 g進行考察.催化劑TBAB用量對收率的影響見表3.

表2 氫氧化鈉用量與產(chǎn)物收率的關(guān)系

表3 催化劑用量與產(chǎn)物收率的關(guān)系

表4 反應(yīng)溫度與產(chǎn)物收率的關(guān)系

從表3可以看出，TBAB的加入明顯提高反應(yīng)收率，當(dāng)催化劑用量為0.1 g時，收率最高，達到87.6%.催化劑用量增加，收率反而會略有減少.綜合考慮，催化劑的用量為0.1 g較為適宜.

2.4 反應(yīng)溫度的影響

在40mL水中，氫氧化鈉1.2 g（0.03mol），對甲基苯磺酰胺3.5 g（0.02mol）、相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB0.1 g、反應(yīng)時間4 h、高錳酸鉀6.4 g（0.04mol）條件下，考察反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響，分別取反應(yīng)溫度為50℃、60℃、70℃、80℃和90℃進行考察.反應(yīng)溫度對收率的影響見表4.從表4可以看出，溫度的變化對反應(yīng)收率的影響也較為明顯，當(dāng)溫度達到50℃時，反應(yīng)收率約為73.5%，升高至70℃，反應(yīng)收率達到92.4%，再升高溫度對收率影響不大.綜合考慮，控制反應(yīng)溫度在70℃較為適宜.

2.5 高錳酸鉀與對甲基苯磺酰胺的摩爾比的影響

在40mL水中，反應(yīng)溫度為70℃、對甲基苯磺酰胺3.5 g（0.02mol）、相轉(zhuǎn)移催化劑0.1 g、反應(yīng)時間4 h、氫氧化鈉1.2 g（0.03mol）條件下，考察高錳酸鉀與對甲基苯磺酰胺的摩爾比對反應(yīng)的影響.分別取高錳酸鉀與對甲基苯磺酰胺的摩爾比為1.5 g、2.0 g和2.5 g進行考察.高錳酸鉀與對甲基苯磺酰胺的摩爾比對收率的影響見表5.從表5可以看出，反應(yīng)物摩爾比的變化對反應(yīng)收率的影響不十分明顯，當(dāng)反應(yīng)物摩爾比為2.0時，收率約為92.4%，當(dāng)反應(yīng)物摩爾比下降為1.5時，收率降為87.3%.綜合考慮，控制反應(yīng)物摩爾比為2.0較為適宜.

2.6 反應(yīng)時間的影響

在40mL水中，反應(yīng)溫度為70℃、氫氧化鈉1.2 g（0.03mol），對甲基苯磺酰胺3.5 g（0.02mol）、相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB為0.1 g、高錳酸鉀6.4 g（0.04mol）條件下，考察反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響，分別取反應(yīng)時間為2.0 h、2.5 h、3.0 h和3.5 h進行考察.反應(yīng)時間對收率的影響見表6.

表5 反應(yīng)物摩爾比與產(chǎn)物收率的關(guān)系

表6 反應(yīng)時間與產(chǎn)物收率的關(guān)系

從表6可以看出，反應(yīng)時間的變化對反應(yīng)收率的影響并不明顯，當(dāng)反應(yīng)時間2.5 h時，收率為93.6%，延長反應(yīng)時間至3.5 h時，收率為92.4%.綜合考慮，控制反應(yīng)進行2.5 h較為適宜.

3 結(jié)論

通過一系列的實驗發(fā)現(xiàn)，采用TBAB催化高錳酸鉀氧化對甲基苯磺酰胺合成4?羧基苯磺酰胺的適宜工藝條件為：在40mL水中，氫氧化鈉用量為1.2 g，對甲基苯磺酰胺3.5 g，TBAB的用量為0.1 g，高錳酸鉀與對甲基苯磺酰胺的摩爾比為2.0，反應(yīng)溫度70℃，反應(yīng)時間2.5 h，4?羧基磺酰胺的收率可達93.6%.利用改進后的工藝制合成4?羧基苯磺酰胺，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，收率高，生產(chǎn)成本低，操作簡單，有利于節(jié)約能源，具有較好的工業(yè)化前景.

［1］ 王占慶，許景峰.丙磺舒聯(lián)合用藥的研究進展［J］.中國藥學(xué)雜志，2005，40（21）：1607-09.

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Improved Synthesis of 4?Carboxybenzenesulfonam ide w ith TBAB as Phase Transfer Catalyst

FANG Liang?xia1，YUANWen?feng1，ZHISan?jun1，2，WEICheng?mei1，2
（1.School of Chemistry and Chemical Engineering，Huaiyin Normal University，Huaian Jiangsu 223300，China）（2.Jiangsu Key Laboratory for the Chemistry of Low?Dimensional Materials，Huaian Jiangsu 223300，China）

The synthesis 4?carboxybenzenesulfonamide was investigated with TBAB as catalyst，4?methyl?benzenesulfonamide as raw material，potassium permanganate as the oxidant and H2O as solvent.The influen?cing factorswere inspected through a series of experiments.When themixture of4?tolylsulfonamide 3.5 g，so?dium hydroxide 1.2 g，TBAB 0.1 g and potassium permanganate 6.5 g was stirred in 40mL water at70℃for 2.5 h，4?carboxybenzenesulfonamide was obtained in the yield of93.6%.The improved method will be good industrial application prospect because of the mild reaction condition，short reaction time，excellent yield，simple operation and reduced cost.

4?carboxybenzenesulfonamide；tetrabutylammonium bromide；phase transfer catalysis；synthesis

O621.3；O622.5

A

1671?6876（2014）03?0223?03

［責(zé)任編輯：蔣海龍］

2014?06?15

江蘇省低維材料重點實驗室開放項目（JSKC12111）；江蘇省高校大學(xué)生實踐創(chuàng)新訓(xùn)練計劃項目（2012JSSPITP2527）

支三軍（1975?），男，江蘇建湖人，副教授，博士，主要從事精細有機合成研究.E?mail：jchyzhi2003＠126.com