宋冬梅 張繼華 劉濤△ 呂欣 薛靜 王寶山

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)與感音神經性聾是耳鼻咽喉科常見疾病[1,2]，研究表明OSAHS患者感音神經性聾的發(fā)病率較正常人群高[3]。OSAHS患者睡眠時反復氣道阻塞致機體周期性慢性間斷缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)，引起患者體內氧化應激、促炎及促凝因子增多，是造成OSAHS患者血管內皮功能受損、細胞代謝障礙乃至凋亡的主要病理生理基礎[4]，由此產生的聽皮層神經細胞代謝功能障礙以及耳蝸血管紋受損可能是感音神經性聾發(fā)生的早期病理生理基礎，具體機制有待于進一步研究[3]。磁共振波譜技術是目前唯一利用核磁共振和化學位移原理對組織器官能量代謝、生化改變及化合物定量分析的無創(chuàng)性技術[5]，因此，本研究擬通過磁共振氫質子波譜(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)檢測OSAHS患者顳橫回聽皮層區(qū)的神經細胞代謝產物的變化，探討1H—MRS對于OSAHS患者聽皮層神經細胞受損的早期預警作用。

1 對象與方法

1.1研究對象 隨機篩選2012年7月到2013年3月首診于河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科符合診斷標準[6]的OSAHS患者95例患者為研究對象，其中男67例，女28例，年齡48～59歲，平均52.21±5.34歲，病程5～10年，平均8.2±2.1年，均排除高血壓、糖尿病、中耳炎、老年性聾、聽力損失家族史、耳毒性藥物應用史及噪聲接觸史等，既往無聽力損失病史。根據AHI 將OSAHS患者分為輕度和中重度組,輕度26 例,其中男18 例,女8 例,平均47.37 ±4.63歲；中重度69 例,其中男49 例,女20 例,平均49.44±5.32歲。根據500、1 000、2 000、4 000 Hz純音聽閾平均值>25 dB HL診斷為感音神經性聾[7]，25～40 dB HL為輕度聾，>40 dB HL為中度及以上聾，將本組患者分為OSAHS并耳聾組45例(雙耳聾組18例，左耳聾組15例，右耳聾組12例)，其中輕度聾29例，平均年齡47.34±4.83歲，中度及以上聾16例，平均51.57±3.72歲；余50例純音聽閾正常者為單純OSAHS組，平均年齡48.56±5.23歲，平均病程6.7±1.3年。正常對照組為隨機普查的健康志愿者，男10例，女5例；年齡48～56歲，平均51.88±6.39歲，純音測聽、PSG檢查結果均正常，排除神經、精神疾病，肺部疾患，無嚴重煙、酒等物質濫用情況。各組患者年齡無統(tǒng)計學差異。

1.21H—MRS檢查 各組對象分別進行1H-MRS掃描檢查。受試者平臥，頭部周圍襯硬海綿墊，防止受試者在檢查過程中頭部活動。數據采集應用G.E3.0T超導磁共振掃描儀，8通道標準正交頭顱線圈；用T2WI 橫斷位像定位,采樣于雙側顳葉橫回區(qū)域MEG顯示異常的區(qū)域及對側相應區(qū)域,測量的體素大小為2 cm ×2 cm ×2 cm。用PROBE-P 序列，TR/TE 1 500/ 35 ms ,128 激勵,8 次無水抑制掃描。勻場,發(fā)射/接受增益調節(jié),無水抑制掃描均由自動預掃描程序完成，使FWHM/<7 Hz (分辨率<0.1 ppm) ,水抑制程度99% ,一側的掃描時間為3’48"(圖1)。PROBE-P 序列有3個主要波峰:N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰位于2.0 ppm ,肌酸(Cr)峰位于3.0 ppm，膽堿(Cho)峰位于3.2 ppm,肌醇(mI)峰位于3.56 ppm。用測得的各峰下面積分別計算NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr、NAA/Cho比值，進行相對濃度半定量分析。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學分析，對正態(tài)數據采用t檢驗，非正態(tài)數據采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，診斷的敏感性和特異性用接受者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)法計算。

2 結果

2.1正常對照組與單純OSAHS組聽皮層神經細胞代謝產物比較 正常對照組左右耳所對應的聽皮層代謝產物NAA/Cho高于OSAHS組，而mI/Cr、NAA/Cr低于單純OSAHS組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

2.2OSAHS并雙耳聾組與正常對照組及單純OSAHS組聽皮層神經細胞代謝產物比較 OSAHS并雙耳聾組NAA/Cho低于正常對照組， Cho/Cr、mI/Cr高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。OSAHS并雙耳聾組NAA/Cho低于單純OSAHS組 ，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。

2.3OSAHS并左耳聾組患側與對側及正常對照組比較結果 OSAHS并左耳聾組患側Cho/Cr高于正常對照組左耳，NAA/Cr和NAA/Cho低于正常對照組左耳，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；健側NAA/Cho稍低于正常對照左耳，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；OSAHS并左耳聾組患側mI/Cr稍高于健側(P<0.05)(表3)。

2.4OSAHS并右耳聾組患側與對側及正常對照組比較結果 OSAHS并右耳聾組患側Cho/Cr高于正常對照組，NAA/Cho低于正常對照組(P<0.05)；健側NAA/Cr和NAA/Cho低于正常對照組，Cho/Cr和mI/Cr高于正常對照組(P<0.05)；OSAHS并右耳聾組患側NAA/Cr高于健側(P<0.05)(表4)。

表1 正常對照組與單純OSAHS組左右耳對應聽皮層區(qū)神經代謝產物比值比較

注：*與正常對照組同例耳比較，P<0.05

表2 OSAHS并雙耳聾組與正常對照組及單純OSAHS組聽皮層區(qū)神經代謝產物比值比較

注：*與正常對照組比較，P<0.05；△與單純OSAHS組比較，P<0.05

表3 OSAHS并左耳聾組患側、健側與正常對照組左側對應聽皮層區(qū)神經代謝產物比值比較

注：*與正常對照組左耳比較，P<0.05；△與同組健側比較，P<0.05

表4 OSAHS并右耳聾組患側、健側與正常對照組右耳對應聽皮層區(qū)神經代謝產物比值比較

注：*與正常對照組右耳比較，P<0.05；△與同組健側比較，P<0.05

2.5ROC曲線分析結果 對OSAHS并雙側耳聾組與單純OSAHS組聽皮層神經代謝產物定量值進行統(tǒng)計學分析，發(fā)現(xiàn)NAA/Cho比值在1.69處時，其診斷的靈敏度為100%，特異度為93%，可以作為篩查OSHAS患者并發(fā)感音神經性聾的特異性指標，其ROC曲線下面積為73%，而NAA/Cr、Cho/Cr的ROC曲線下面積均小于50%，準確性較低，不宜作為篩查指標。

3 討論

1H-MRS 檢測的腦內代謝物常有NAA、Cho、Cr、mI、乳酸、自由脂、谷氨酰胺和谷氨酸復合物以及氨基酸等[8]，NAA主要存在于神經元內， 在正常人腦1H-MRS 中，NAA 處于高峰部位，存在于成熟的神經元和神經突起內，被公認為神經元的標志物。NAA 除了反映神經元的缺失外,對判斷神經元功能更為敏感[9]；目前認為灰質NAA 水平下降反映神經元的死亡或損傷以及神經代謝狀態(tài)的改變； 膽堿反映腦內總的膽堿量(tCho)，是細胞膜磷脂代謝的中間產物，神經細胞膜、髓鞘和神經脂類崩解以及膠質細胞增生、神經細胞膜修復等因素都可導致Cho 濃度升高，由此反映細胞病理代償狀態(tài)的程度。因此，NAA增高主要反映神經細胞的活力加強，減少主要反映神經元細胞不可逆的減少或死亡，Cho升高主要反映神經細胞的損壞，故NAA/Cho值升高與降低更能提示神經細胞的健康與受損情況。本研究選取顳橫回區(qū)域中NAA 、Cho 、 Cr、 mI這四種重要的神經代謝產物進行對比觀察，從文中結果看，單純OSAHS組患者聽皮層神經細胞的NAA/Cho比值明顯低于正常對照組，而Cho/Cr、mI/Cr 比值明顯高于正常對照組，提示OSAHS患者的腦部顳橫回區(qū)(聽皮層區(qū))神經細胞已受損，這一研究結果與陳賢明等針對7例老年性聾患者聽皮層的氫質子磁共振波譜研究結果一致[10]，提示OSAHS患者腦部顳橫回聽區(qū)神經細胞出現(xiàn)了與感音神經性聾一致的代謝損傷。

進一步針對OSAHS并耳聾與單純OSAHS患者的比較研究顯示，與單純OSAHS患者相比，OSAHS并耳聾患者聽皮層神經細胞的NAA/Cr比值下降，Cho/Cr比值上升，但無統(tǒng)計學意義，NAA/Cho比值明顯降低并具有統(tǒng)計學意義，提示OSAHS并耳聾組患者顳橫回聽皮層區(qū)的神經元細胞出現(xiàn)了比單純OSAHS患者更加嚴重的損傷。根據上述結果可以推測OSAHS患者在未發(fā)生耳聾時早期已經存在聽皮層區(qū)神經細胞的損傷，而NAA/Cho比值有可能成為較可靠的早期判斷指標。

另外，本研究中15例左耳聾患者和12例右耳聾患者其健耳所對應的聽皮層區(qū)NAA/Cho與正常對照組對應區(qū)域比較也明顯降低，其自身患側與健側沒有明顯差異，提示OSAHS并單側耳聾患者的健側聽皮層神經細胞可能與患側同樣受損，其余NAA、Cho、mI等神經代謝產物的變化還有待于進一步考證。

ROC用于診斷準確性評價具有很多優(yōu)點，被公認為是衡量診斷信息和決策質量的最佳方法。本研究通過對單純OSHAS組與OSAHS并耳聾組的神經代謝產物比值進行ROC曲線分析，可見NAA/Cho比值在1.69處數值可以用作臨床界定OSAHS患者患神經性聾的臨界值，為以后的OSAHS患者人群進行感音神經性聾的預警以及早期干預提供了有價值的臨床參考依據。而文中其余神經代謝產物指標的準確性<50%，有待于進一步研究考證。

綜上所述，OSAHS不伴感音神經性聾患者顳橫回聽皮層神經細胞出現(xiàn)了早期代謝功能減退征象，與之相比，合并神經性聾的OSAHS患者聽皮層神經細胞功能減退更為明顯，NAA/Cho有可能作為判斷感音神經性聽力損失的早期預警指標，今后還將進一步探討聲導抗、言語測聽、耳聲發(fā)射、耳蝸電圖、ABR等不同定位檢測手段與磁共振氫質子波譜技術檢測聽皮層神經代謝產物變化的相關性，以進一步明確NAA/Cho等相關神經代謝產物變化作為耳聾早期預警指標的可能性。

4 參考文獻

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5 陳賢明，梁永輝，陳自謙，等． 突發(fā)性聾患者急性期聽皮層代謝1H-MRS研究[J]． 聽力學及言語疾病雜志，2011，19:525.

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7 李富德，梁瑞敏，陳晨．急性低頻感音神經性聾臨床發(fā)病特征和診斷[J]．聽力學及言語疾病雜志, 2008, 16:285.

8 Haga KK, Khor YP, Farrall A, et al. A systematic review of brain metabolite changes, measured with1H-magnetic resonance spectroscopy, in healthy aging[J]. Neurobiol Aging, 2009,30:353.

9 Bertolino A , Sciota D , Brudaglio F , et al . Working memory deficits and levels of N2 acetylaspartate in patients with schizophreniform disorder[J]. Am J Psychiat, 2003，160:4 832.

10 陳賢明，竇曉晴，梁永輝，等．老年性聾患者聽皮層磁共振波譜分析[J]．中華耳鼻喉頭頸外科雜志，2012，47:852.