王維平，熊長青，朱 鵬 (江蘇省揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225200)

血液透析濾過對糖尿病腎衰竭患者微炎性反應(yīng)和胰島素抵抗的影響

王維平，熊長青，朱 鵬 (江蘇省揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225200)

目的：觀察血液透析濾過對糖尿病維持性血液透析患者微炎性反應(yīng)和胰島素抵抗的影響。方法：選擇糖尿病腎病血液透析患者56例，病情穩(wěn)定，已排除急性感染及其他活動(dòng)性疾病。隨機(jī)分為常規(guī)血液透析組(27例)和血液透析濾過組(29例)。治療6個(gè)月，分別觀察兩組患者治療前后hsCRP、IL－6、甲狀旁腺素(PTH)和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA－IR)。結(jié)果：HOMA－IR與hsCRP、IL－6相互之間呈正相關(guān)(P＜0.05)。血液透析濾過組hsCRP、IL－6、PTH和HOMA－IR與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而普通血液透析組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論：MHD患者存在微炎性反應(yīng)狀態(tài)和胰島素抵抗，血液透析濾過較低通量透析能明顯改善糖尿病維持性血液透析患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)和胰島素抵抗。

血液透析濾過;炎性反應(yīng);胰島素抵抗

慢性腎衰竭可發(fā)生于各年齡段，預(yù)后嚴(yán)重，維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者存在一種微炎性反應(yīng)狀態(tài)，是并發(fā)心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而心血管疾病是透析患者最主要的并發(fā)癥和首要的死亡原因。研究顯示，微炎性反應(yīng)和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)與慢性腎臟病患者的心血管死亡密切相關(guān)［1－2］，而糖尿病腎病終末期腎衰竭患者體內(nèi)普遍存在IR，IR是指組織細(xì)胞對生理性胰島素的生物反應(yīng)性不敏感或者無反應(yīng)性并導(dǎo)致人體胰島素難以產(chǎn)生正常生理效應(yīng)的一種狀態(tài)。國內(nèi)多采用低通量濾器進(jìn)行血液透析，對中大分子毒素的清除不夠充分，亦不能明顯改善微炎性反應(yīng)和IR，本研究旨在觀察血液透析濾過對糖尿病MHD患者微炎性反應(yīng)和IR的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2010年10月～2013年1月MHD糖尿病腎病患者56例(糖尿病組)，入選患者腎衰竭病因均為2型糖尿病腎病。所有患者均接受常規(guī)MHD治療3個(gè)月以上，平均血液透析時(shí)間(31.5±8.9)個(gè)月，采用隨機(jī)、對照的方法，分為常規(guī)血液透析(HD)組和血液透析濾過(HDF)組，兩組年齡、性別、血壓控制情況、血糖、kt/v等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。HD組27例，其中男17例，女10例，年齡44～71歲，平均(52.3±9.7)歲，HDF組29例，其中男19例，女10例，年齡42～73歲，平均(53.1±10.6)歲。另外，從MHD非糖尿病患者選30例(非糖尿病組)作為對照，病因?yàn)槁阅I小球腎炎，透析3個(gè)月以上，病情穩(wěn)定，男19例，女11例，年齡44～68歲，平均(52.3±8.6)歲。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：入選前1個(gè)月發(fā)生急性心腦血管事件、急性感染;合并肝功能異常、惡性腫瘤、精神疾病;使用激素或免疫抑制劑超過3個(gè)月等;合并原發(fā)性甲狀旁腺功能異常的患者。

1.3 治療方法：HDF組患者每周行HDF2次和HD治療1次，HD組每周行HD治療3次，每次透析治療4.5 h。HD采用Fresenius F7HPS透析器，聚砜膜，面積1.3 m2，HDF采用金寶17R聚酰胺膜血濾器，膜面積1.7 m2，置換液采用后稀釋法。兩組均采用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺作為血管通路行血液透析，透析過程中采用低分子肝素鈣抗凝，血流量200～250 ml/min，透析液流量500 ml/min，kt/v維持在1.2以上。兩組患者常規(guī)控制血壓、補(bǔ)充鐵劑及注射EPO、糾正電解質(zhì)紊亂等治療。

1.4 檢測指標(biāo)：治療前及治療6個(gè)月后所有患者均檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、空腹血漿胰島素(fasting plasma insulin，F(xiàn)INS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、尿素氮、肌酐及炎性反應(yīng)因子超敏C－反應(yīng)蛋白(high sensitiving C －reactive protein，hs－CRP)、白介素6(IL －6)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、kt/v等。FPG、HbA1c、尿素氮、肌酐采用全自動(dòng)生化分析儀檢測，F(xiàn)INS、PTH則采用放射免疫法測定，IL－6、hsCRP采用ELISA方法檢測。胰島素抵抗用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance index，HOMA －IR)公式進(jìn)行評價(jià)，HOMA－IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5［3］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：數(shù)據(jù)采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，計(jì)量資料成組比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)因素用線性相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MHD糖尿病組和非糖尿病組血脂、胰島素、HOMA－IR及炎性反應(yīng)因子的比較：糖尿病組FPG、FINS、HOMA－IR及hsCRP、IL－6均較非糖尿病組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);兩組TG、TC及Kt/v差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 MHD患者HOMA－IR與hs－CRP、IL－6的關(guān)系：將56例MHD患者血清HOMA－IR與 hs－CRP、IL－6水平行相關(guān)分析，結(jié)果提示HOMA－IR與 hs－CRP、IL－6呈正相關(guān)(r=0.821 1，r=0.876 5，P＜0.05)。

2.3 透析6個(gè)月后HDF組和HD組各項(xiàng)指標(biāo)的比較：兩組患者治療前后FPG、HbA1c差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，HDF組治療后 FINS、HOMA －IR、IL －6、hs－CRP、PTH 較治療前顯著下降(P＜0.05)，TC、TG下降、kt/v較治療前上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而HD組較治療前沒有顯著變化(P＞0.05)，治療后HDF組與 HD組相比，F(xiàn)INS、HOMA－IR、IL－6、hs－CRP、PTH 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表1 MHD糖尿病組和非糖尿病組血脂、血糖、胰島素、HOMA－IR和炎性反應(yīng)因子的比較(±s)

表1 MHD糖尿病組和非糖尿病組血脂、血糖、胰島素、HOMA－IR和炎性反應(yīng)因子的比較(±s)

組別 例數(shù) TG(mmol/L) TC(mmol/L) Kt/v FPG(mmol/L) FINS(mU/L) HOMA－IR hs－CRP(mg/L)IL－6(ng/L)非糖尿病組 30 1.72±0.76 4.65±1.59 1.29±0.28 5.37±2.15 10.35±3.19 2.41±0.52 5.48±1.54 81.26±20.56糖尿病組 56 1.83±0.98 5.1±1.67 1.34±0.37 7.32±2.56 16.27±5.24 4.58±1.24 8.33±3.69 96.43±40.45 t值 0.534 2 1.210 7 0.646 9 3.552 2 5.663 2 9.144 2 5.020 9 2.305 2 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)和HOMA－IR的變化(±s)

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)和HOMA－IR的變化(±s)

注：組間比較治療后與常規(guī)血液透析組比較，①P＜0.05

指標(biāo) 對照組(n=27)治療前 治療后 t值 P值治療組(n=29)治療前 治療后 t值 P值Kt/v 1.32±0.25 1.33±0.31 0.1305 ＞0.05 1.35±0.29 1.41±0.28 0.8015 ＞0.05 TC(mmol/L) 5.12±1.41 4.32±1.78 1.830 6 ＞0.05 4.97±2.22 3.89±1.87 2.003 7 ＞0.05 TG(mmol/L) 1.78±0.75 1.49±0.91 1.277 8 ＞0.05 1.88±1.12 1.47±0.86 1.563 6 ＞0.05 hs－CRP(mg/L) 8.78±4.45 7.02±2.85 1.730 6 ＞0.05 7.92±3.81 4.97±2.68 3.410 4① ＜0.05 IL－6(ng/L) 90.17±39.23 102.32±28.42 1.303 3 ＞0.05 102.25±30.27 85.29±24.87 2.331 3① ＜0.05 PTH(pmol/L) 470.37±106.14 487.24±120.64 0.545 6 ＞0.05 520.7±101.25 401.41±112.71 4.240 0① ＜0.05 FPG(mmol/L) 7.19±3.24 6.97±3.51 0.2393 ＞0.05 7.45±3.09 7.02±3.35 0.5081 ＞0.05 HbA1c 7.6±1.5 7.1±1.7 1.146 0 ＞0.05 8.2±1.6 7.8±1.3 1.044 9 ＞0.05 FINS(mU/L) 15.18±5.18 17.5±4.81 1.705 4 ＞0.05 17.28±5.13 12.25±3.02 4.550 3① ＜0.05 HOMA－IR 4.54±1.65 4.29±1.39 0.602 1 ＞0.05 4.62±1.56 2.91±1.088 4.853 4① ＜0.05

3 討論

終末期腎衰竭是糖尿病最主要、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其預(yù)后普遍較其他原發(fā)病所致的腎衰竭患者差，相當(dāng)多的患者死于心腦血管并發(fā)癥。近年來，微炎性反應(yīng)狀態(tài)、IR及脂質(zhì)代謝異常在促進(jìn)腎小球硬化進(jìn)展及導(dǎo)致心腦血管并發(fā)癥方面的研究日益受到重視。MHD患者存在的微炎性反應(yīng)狀態(tài)是一種非病原微生物感染引起的沒有全身或局部明顯感染的臨床征象，是指機(jī)體在內(nèi)毒素、各種化學(xué)物質(zhì)、補(bǔ)體、免疫復(fù)合物等刺激下，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活，以全身循環(huán)中炎性蛋白、炎性反應(yīng)細(xì)胞因子如hs－CRP、IL－6等釋放為中心的炎性反應(yīng)，具有持續(xù)性和相對隱匿性。在非糖尿病腎病血液透析患者中也存在IR［4］，趙淑苑等［5］研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者炎性反應(yīng)因子IL－6、IL－8、TNF－α、CRP升高且胰島素抵抗與炎性反應(yīng)因子水平呈正相關(guān)。本研究結(jié)果證實(shí)，MHD患者中，糖尿病患者HOMA－IR及hsCRP、IL－6均較非糖尿病患者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示糖尿病患者IR及炎性反應(yīng)狀態(tài)較非糖尿病患者明顯，IR在2型糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，它不僅是導(dǎo)致糖尿病的直接原因，也是糖尿病心腦血管并發(fā)癥形成的基礎(chǔ)［6］。莊麗英等［7］研究發(fā)現(xiàn)初發(fā)的2型糖尿病患者IR是導(dǎo)致早期動(dòng)脈硬化的重要因素。MHD患者IR與多種因素有關(guān)，包括胰島素清除減少，胰島素結(jié)合活性降低，貧血，尿毒癥毒素蓄積，代謝性酸中毒，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和炎癥等［1］，另外，血脂異?？赡芤矃⑴c了IR［8］。微炎性反應(yīng)狀態(tài)可能通過某種途徑導(dǎo)致胰島素受體缺陷而加重IR，并直接或間接參與脂質(zhì)代謝異常，同時(shí)，IR和脂質(zhì)代謝異常也可加重炎性反應(yīng)狀態(tài)［9］，IR、微炎性反應(yīng)、營養(yǎng)不良、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝異常等可能共同參與了終末期腎病心血管疾病的發(fā)生［2］，減輕炎性反應(yīng)并改善IR將有助于提高患者的生存質(zhì)量。

研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)小分子溶質(zhì)的清除達(dá)到一定目標(biāo)后，繼續(xù)增加小分子物質(zhì)的清除并不能降低透析患者的死亡率，提示尿毒癥毒素中不只小分子毒素對患者的預(yù)后發(fā)揮作用。常用的低通量血液透析其透析膜孔徑較小，僅能清除小分子毒素，對于CRP、IL－6、PTH等中大分子量物質(zhì)效果欠佳，易引起并發(fā)癥;HDF是在血液透析基礎(chǔ)上使用高通透性的濾器，提高超濾率，從血液中濾除含毒素的液體，同時(shí)輸入等量置換液，使溶質(zhì)彌散和對流同時(shí)進(jìn)行。因此，HDF能有效清除中分子物質(zhì)，減少透析并發(fā)癥，延長生存期，降低病死率［10］。國內(nèi)相關(guān)研究［11－12］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用高通量血液透析治療糖尿病性腎衰竭患者可有效清除中大分子炎性反應(yīng)介質(zhì)，減輕微炎性反應(yīng)狀態(tài)，改善胰島素抵抗及糾正脂質(zhì)代謝異常。不少研究亦表明應(yīng)用HDF可以改善透析患者的微炎癥狀態(tài)及脂代謝［13－14］。劉海軍［4］觀察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用HDF治療可以改善非糖尿病腎病血液透析患者IR狀況，本研究結(jié)果證實(shí)，HDF組6個(gè)月后hs－CRP、IL－6、PTH水平明顯低于常規(guī)血液透析組，有效減輕了患者的炎性反應(yīng)狀態(tài)。同時(shí)，與常規(guī)血液透析組相比，HDF改善IR的作用明顯，而常規(guī)透析組炎性反應(yīng)介質(zhì)、PTH等指標(biāo)變化不明顯，考慮與HDF更好地清除毒素有關(guān)，減輕了對胰島β細(xì)胞及胰島素受體刺激，減少了FINS的釋放，同時(shí)，透析增加了對血漿胰島素的清除，降低FINS水平，最終導(dǎo)致HOMAIR水平下降，改善了IR。另外，血清hs－CRP、IL－6水平與胰島素抵抗存在明顯相關(guān)性，與Sit D［1］的研究結(jié)果相一致。提示HDF改善胰島素抵抗可能是通過改善患者的微炎性反應(yīng)狀態(tài)來實(shí)現(xiàn)的;但微炎性反應(yīng)狀態(tài)與IR之間是否直接相互影響則尚不清楚，有待更多大樣本隨機(jī)對照的研究來證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示hs－CRP、IL－6與胰島素穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，通過本研究筆者認(rèn)為胰島素抵抗已成為影響維持性血液透析患者的重要危險(xiǎn)因素，改善胰島素抵抗對于防治維持性血液透析患者心血管及其他并發(fā)癥有重要意義。在血液透析方式上，HDF治療能明顯改善尿毒癥患者的炎癥狀態(tài)及IR。

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Effect of hemodiafiltration on inflammation and insulin resistance in diabetic kidney disease patients with ma-intenance hemodialysis

WANG Wei－ping，XIONG Chang－qing，ZHU Peng(Department of Nephrology，Jiangdu People's Hospital of Yangzhou，Yangzhou225200，China)

ObjectiveTo study the effects of hemodiafiltration on inflammation and insulin resistance in diabetic kidney disease patients with maintenance hemodialysis.MethodsFifty－six diabetic patients with maintenance hemodialysis were selected，who had undergone hemodialysis for more than three months and were in a stable clinic status without signs of acute infections or other progressive diseases.These patients were divided into two groups：the HD group(treated with HD，n=27)and the HDF group(treated with HDF in addition to HD，n=29).Patients in each group were treated for 6 months.Serum IL －6，hsCRP and PTH were measured at the start and end of the study.Insulin resistance was assessed by using the homeostasis model assessment(HOMA－IR).ResultsIn diabetic patients with maintenance hemodialysis，after 6 month observation，the levels of HOMA －IR、IL －6 hsCRP and PTH in HDF group were significantly decreased according to HD group(P＜0.05).ConclusionsThis study demonstrates that HDF provides a better effect on inflammation and insulin resistance than does HD for diabetic patients maintained on hemodialysis.

Hemodiafiltration;Inflammation;Insulin resistance

2013－08－19 編校：潘宏竹］