李書平，陳友國

（江蘇省常州市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇常州，213003）

低分子肝素治療孕足月病理性高凝狀態(tài)的效果評價(jià)

李書平，陳友國

（江蘇省常州市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇常州，213003）

目的探討低分子肝素治療孕足月病理性高凝狀態(tài)的有效性和安全性。方法選取本院分娩D-聚體高于參考值的孕產(chǎn)婦160例并分為治療組和對照組，每組80例。治療組予低分子肝素鈣4 100 U皮下注射，1次／d，7 d為一個(gè)療程；對照組不予抗凝治療。同時(shí)監(jiān)測7 d低分子肝素應(yīng)用后、術(shù)后／產(chǎn)后2 d的凝血功能、D-二聚體值及血常規(guī)、妊娠及圍產(chǎn)兒結(jié)局。結(jié)果低分子肝素能明顯降低血液高凝狀態(tài)，能使圍生期病理性高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樯硇愿吣隣顟B(tài)，從而降低VTE及DIC的發(fā)病率。結(jié)論低分子肝素鈣能安全有效地預(yù)防并治療孕婦病理性高凝狀態(tài)，值得臨床推廣應(yīng)用。

低分子肝素；孕足月；病理性高凝狀態(tài)；生理性高凝狀態(tài)

高凝狀態(tài)對孕婦、胎兒及新生兒均有可能產(chǎn)生不良的并發(fā)癥，其中包括妊娠高血壓綜合征（PIH）、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積綜合征（ICP）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩（IUGR）、胎盤早剝、胎盤梗死、羊水過少反復(fù)流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)新生兒顱內(nèi)出血及末端肢體畸形。孕婦的高凝狀態(tài)使其發(fā)生血栓栓塞性疾?。╒TE）的比例顯著增高，發(fā)生率為0.76‰～1.72‰，約為非孕婦的4倍，是發(fā)達(dá)國家中母親死亡的首要致死原因。29%～79%產(chǎn)婦患有血栓形成綜合征。本研究探討低分子肝素抗凝治療圍生期病理性高凝狀態(tài)的療效，并結(jié)合血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板平均體積（MPV）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體（D-Dimer）等指標(biāo)的水平來進(jìn)行評價(jià)，以期降低圍生期母兒并發(fā)癥，提高母兒安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選用2012年1—12月在本院分娩的D-二聚體測定值高于圍生期生理性血凝指標(biāo)的孕產(chǎn)婦160例，圍生期生理性血凝指標(biāo)參考中國健康孕產(chǎn)婦人群血漿D-二聚體（免疫比濁法）的95%參考范圍：≥35周者≤3.19 mg／L；自然分娩后第2天者≤3.2 9 mg／L；剖官產(chǎn)后第2天者≤3.80 mg／L。所有孕產(chǎn)婦肝腎功能尚正常；無出血病史、無血栓性疾病史及肝腎病史；近期未用止血藥物；無明確的低分子肝素過敏史或過敏體質(zhì)；無明顯妊娠合并癥及并發(fā)癥。將上述患者按入院順序隨機(jī)分為治療組和對照組，每組80例。2組孕婦年齡、孕周、胎次、妊娠合并癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），若在低分子肝素療程結(jié)束前分娩者視為無效。

1.2 治療方法

治療組予低分子肝素鈣（速碧林，Nadropafin Calcium，F(xiàn)raxi Parine，那屈肝素鈣注射液，葛蘭素史克公司生產(chǎn)）4100U腹部皮下注射，1次／d，需擇期剖宮產(chǎn)者術(shù)前24 h停用低分子肝素，7 d為一個(gè)療程；對照組不予抗凝治療。比較2組監(jiān)測入院、7 d低分子肝素應(yīng)用療程結(jié)束后分娩前及術(shù)后／產(chǎn)后2 d的凝血功能，監(jiān)測指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積、血D一二聚體濃度、維蛋白原濃度、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間并記錄妊娠結(jié)局。各組空腹靜脈采血，空腹采肘靜脈血1.8 mL于含0.109 mol／L枸櫞酸鈉的抗凝管內(nèi)抗凝劑與靜脈血比例為1∶9，立即混勻，3 000 r／min離心10 min，2 h內(nèi)完成測定。凝固法檢測凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）；免疫比濁法測定D-二聚體（D-dimer）；血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板壓積（PLV）選用脈沖信號技術(shù)。所用儀器及試劑：血漿D-二聚體為日本Sysmex，試劑及指控品為德國Siemens；PLT：庫爾特法，通道檢測原理，XE-2100；肝腎功能測定：酶法，羅氏有限公司；凝血功能［凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）］：凝固法，全自動凝血分析儀，CA-7000，Sysmex。

2 結(jié)果

治療組7～10 d療程后血PT、TT、APTT、FIB、PLT、MPV與對照組比較無顯著差異（P＞0.05），而D-二聚體濃度顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1、2。

表1 2組治療前相關(guān)監(jiān)測指標(biāo)比較

表2 2組治療后凝血狀態(tài)指標(biāo)比較

低分子肝素鈣能安全有效地降低血液的高凝狀態(tài)。治療組7～10 d療程后，發(fā)生產(chǎn)后出血1例，新生兒窒息1例，DIC和VTE均為0例；對照組發(fā)生產(chǎn)后出血7例，新生兒窒息8例，DIC2例及VTE1例。治療組母兒并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

妊娠血液高凝狀態(tài)是較為常見的現(xiàn)象，妊娠血液高凝狀態(tài)多由先天遺傳性血栓形成傾向、后天獲得性的危險(xiǎn)因子、免疫失調(diào)和多種缺陷的共同參與導(dǎo)致。妊娠期血液高凝狀態(tài)的原因包括促凝因子水平的增高，抗凝物水平降低以及纖維蛋白溶解減少。凝血功能檢查是孕產(chǎn)婦產(chǎn)前檢查的常規(guī)項(xiàng)目，是監(jiān)測孕婦凝血功能的重要指標(biāo)。妊娠期，尤其妊娠晚期婦女，其凝血活性增加，纖溶活性降低，易導(dǎo)致血液高凝。高凝狀態(tài)雖然對產(chǎn)后止血有益，但如果發(fā)生死胎、胎盤早剝、感染等，則可導(dǎo)致組織損傷，組織凝血活酶類促凝物質(zhì)進(jìn)入母體血液，誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血，消耗大量凝血因子和血小板，并激活纖溶系統(tǒng)，增加出血傾向和孕產(chǎn)婦風(fēng)險(xiǎn)。因此凝血功能監(jiān)測，尤其是D-二聚體的測定可以對可能發(fā)生的血栓傾向以及繼發(fā)纖溶亢進(jìn)進(jìn)行全面評估，有利于及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)，盡量減少孕產(chǎn)婦意外事件。病理性高凝狀態(tài)能繼發(fā)妊娠并發(fā)癥，即使無血栓史或孕期高血壓，也應(yīng)該建議進(jìn)行代謝、凝血異常的檢測，對其血栓形成傾向及其影響進(jìn)行評估。目前孕婦VTE和DIC的預(yù)防治療缺少靈敏、可靠、低創(chuàng)傷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，在全國各級醫(yī)院中產(chǎn)科尚未重視VTE的預(yù)防治療，無明確的臨床診療規(guī)范，尚缺少大量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。因此，有關(guān)血栓性疾病的防治工作已成為基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐中急需解決的重大課題。

產(chǎn)科領(lǐng)域的抗凝治療已引起了圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)工作者的廣泛關(guān)注，但產(chǎn)科抗凝治療時(shí)應(yīng)注意掌握指征，并遵循循證醫(yī)學(xué)的相關(guān)證據(jù)進(jìn)行合理抗凝?？鼓幬锉粐L試用于VTE和DIC的預(yù)防治療，主要有華法林、阿司匹林、肝素。華法林可以通過胎盤而增加流產(chǎn)和死產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，孕早期可致畸，而且副作用大，易引起出血；阿司匹林因易于通過胎盤，并可由乳汁分泌，故妊娠期、哺乳期婦女禁用；妊娠期使用肝素是安全的，因?yàn)楦嗡夭煌ㄟ^胎盤，并且不在乳汁中分泌。在非妊娠期婦女中，隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，低分子肝素（LMWHs）具有與整分子肝素（UFH）相近甚至更好的療效，而且使用低分子肝素（LMWHs）很安全，其血小板減少、全身性骨質(zhì)疏松、出血及過敏等副作用都較其他抗凝藥物更小，而且易于監(jiān)測。由于低分子肝素對母兒的安全性高，近來被廣泛應(yīng)用于預(yù)防具有血栓形成傾向的妊娠婦女，成為治療和預(yù)防的首選藥物。低分子肝素鈣是一種新型的抗凝血酶III依賴性抗血栓形成藥，其藥理作用與普通肝素鈉基本相似。普通肝素可分離抗血栓活性和抗血凝活性，血漿中凝血酶（IIa）活性與血凝關(guān)系密切，因子Xa活性與血栓形成關(guān)系較密切。由于本品抗因子Xa活性與抗因子IIa活性比值為2.5～5.0，而普通肝素為1.0左右，因此本品對體內(nèi)、外血栓，動、靜脈血栓的形成有抑制作用。本品能刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子凝血途徑抑制物和纖溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和，對血小板功能亦無明顯影響。本品對血栓溶解有間接協(xié)同作用，可用于治療已形成的深部靜脈血栓。預(yù)防性抗血栓只需每天皮下注射一次，一般不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。本品無三致（致突變，致畸胎，致癌）毒性。本品在肝臟代謝，腎臟清除，不能透過胎盤，可用于預(yù)防和治療深部靜脈血栓形成。預(yù)防治療皮下注射通常至少持續(xù)7 d。

［1］Morse M.Establishing a normal range for D-dimer levels through pregnancy to aid in the diagnosis of pulmonary embolism and deep vein thrombosis［J］.J Thromb Haemost，2004，2（7）：1202.

［2］Epiney M，Boehlen F，Boulvain M，et al.D-dimer levels during delivery and the postpartum［J］.J Thromb Haemost，2005，3（2）：268.

［3］ 樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：92.

［4］Heit J A，Kobbervig C E，James A H，et al.Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum：a 30 year population-based study［J］.Ann Intern Med，2005，143（10）：697.

［5］Marik P E.Plante L A.Venous thromboembolic disease and pregnancy［J］.N Engl J Med，2008，359（19）：2025.

［6］James A H.Pregnancy and thrombotic risk［J］.Clin Obstet Gynecol，2012，55（3）：774.

［7］ 劉澤霖，賀石林，李家增.血栓性疾病的診治與治療［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：461.

［8］Blamoun J，Alfakir M，Sedfawy A I.The association of D-dimer levels with clinical outcomes inpatients presenting with acute pulmonary embolism［J］.Lab Hematol，2009，15（1）：4.

［9］ 李帥.中國健康孕產(chǎn)婦血漿D-二聚體參考范圍的建立及應(yīng)用［D］.浙江大學(xué)，2011.

［10］ 樓懿婷.低分子肝素治療早發(fā)型子癇前期的臨床研究［D］.復(fù)旦大學(xué)，2007.

［11］黃帥，漆洪波.妊娠期易栓癥的篩查［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2009，25（3）：23.

［12］ 汪麗萍，余艷紅.獲得性易栓癥對母嬰不良結(jié)局的影響［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2009，（03）：12.

［13］Epiney M，Boehlen F，Boulvain M，et al.D-dimer levels during delivery and the postpartum［J］.J Thromb Haemost，2005，3：268.

［14］Maiello M，Torella M，Caserta L，et al.Hypercoagulability during pregnancy：evidences for a thrombopllilic state［J］. Minerva Ginecol，2006，58：417.

［15］Kobayashi T，Sumimoto K，Tokunaga N，et al.Coagulation index to distinguish severe pre-eclampsia from normal pregnancy［J］.Semin Thrombo Hemost，2005，28（6）：417.

Effect assessment of low molecular heparin on treatment of full-term pregnant women with pathological hypercoagulabale stage

LI Shuping，CHEN Youguo
（Department of Obstetrics，Changzhou Second People′s Hospital，Changzhou，Jiangsu，213003）

ObjectiveTo explore the safety and efficacy of low molecular heparin in the treatment of full-term pregnant women with pathological hypercoagulabale stage.Methods160 pregnant women with over standard level of D-dimer were divided into treatment group and control group，80 cases in each group.The treatment group was treated with low molecular heparin calcium 4 100 U by subcutaneous injection once per day，7 days were considered as a course of treatment.The control group was not conducted with anticoagulant therapy.Coagulation function，D-dimers and blood routine，pregnancy and perinatal outcome were monitored at the time points of 7 days after application of low molecular heparin and two days after spontaneous delivery or operation.ResultsLow molecular heparin could significantly improve hematological hypercoagulabale stage，and it is able to make the perinatal pathological hypercoagulabale stage transform to normal hypercoagulabale stage in order to reduce the incidence rate of VTE and DIC.ConclusionLow molecular heparin can prevent and treat the perinatal pathological hypercoagulabale stage effectively in full-term pregnant women，so it is worthy of clinical application.

low molecular heparin；full-term pregnancy；hypercoagulabale stage；physiological hypercoagulabale stage

R 714.2

A

1672-2353（2014）05-139-03

10.7619／jcmp.201405048

2013-12-15

陳友國