上官華英，魏 剛，傅碧云

（江西省鷹潭市人民醫(yī)院兒科，江西鷹潭，335000）

鼠神經(jīng)生長因子對手足口病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷患兒神經(jīng)功能的修復(fù)作用

上官華英，魏 剛，傅碧云

（江西省鷹潭市人民醫(yī)院兒科，江西鷹潭，335000）

目的探索鼠神經(jīng)生長因子（mNGF）對手足口?。℉FMD）合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷患兒神經(jīng)功能的修復(fù)作用。方法按照住院號的單雙數(shù)，將本院收治的86例重癥HFMD患兒分為治療組和對照組，每組43例。2組均接受HFMD常規(guī)綜合治療，治療組在此基礎(chǔ)上肌注mNGF。比較2組神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)癥狀的消失時間，評價治療前及治療3、7 d時神經(jīng)功能評分及治療前后白細胞及肌酸激酶水平，并觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果治療組嘔吐、易驚、肢體抖動、肌無力和嗜睡的消失時間及住院時間顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；治療3、7 d時，2組神經(jīng)功能評分均較治療前顯著降低，且治療組顯著低于對照組；2組治療后白細胞及肌酸激酶水平均較治療前明顯降低，且治療組下降幅度更大。2組治療期間肝腎功能檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。結(jié)論對于HFMD合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的患兒，給予mNGF可有效促進受損神經(jīng)組織的修復(fù)，改善神經(jīng)功能，縮短病程。

手足口?。恢袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損傷；鼠神經(jīng)生長因子；神經(jīng)功能

手足口?。℉FMD）多發(fā)生于5歲以下嬰幼兒，可由20多種腸道病毒感染所引起，其中柯薩奇病毒A16型（Cox A16）和腸道病毒71型（EV 71）最為常見［1］。該病臨床多以發(fā)熱起病，體溫約38℃，伴口腔黏膜、手掌、腳掌等部位的散發(fā)皰疹或潰瘍，而嚴(yán)重的EV71病毒感染可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，主要表現(xiàn)為腦膜炎、腦干腦炎、急性弛緩性麻痹、神經(jīng)源性肺水腫、肺出血、心肌炎等，若不能及時治療，則病情進展較快，死亡率較高。注射用鼠神經(jīng)生長因子（mNGF）為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進受損神經(jīng)元再生，且對中樞及外周神經(jīng)神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化及再生具有重要調(diào)節(jié)作用［2］。近年來，本院應(yīng)用注射用mNGF治療HFMD合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的兒童，在改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、降低并發(fā)癥發(fā)生率等方面取得了滿意療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月—2013年5月本院兒科收治的重癥HFMD患兒86例，所有患兒均接受咽拭子特異性核酸檢測，其中EV71核酸檢測（＋）者28例（58.33%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實用兒科學(xué)》及衛(wèi)生部《手足口病診療指南》（2010年版）中HFMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3-4］；②伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的表現(xiàn)，如精神狀態(tài)較差、易驚、嗜睡；③頭痛、嘔吐；④ 無力或急性弛緩性麻痹，如肌陣攣、肢體抖動、眼球震顫、共濟失調(diào)等；⑤腦膜刺激征陽性，腱反射減弱或消失。其中男62例，女24例；年齡8個月～12歲，平均（2.51±1.03）歲；病程1～10 d，平均（4.13±2.65）d；臨床癥狀：嘔吐70例（81.4%），易驚65例（75.6%），肢體抖動49例（57.0%），肌無力43例（50%），嗜睡37例（43.0%）。按照住院號單雙數(shù)，將患兒分為治療組43例和對照組43例。2組性別、年齡、病程、臨床癥狀分布、生命體征等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

2組均接受HFMD常規(guī)綜合治療，包括退熱、抗病毒、降低顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡等，疑似或確診合并細菌感染者應(yīng)依據(jù)具體情況給予合適的抗生素。治療組在此基礎(chǔ)上肌注mNGF，＜3歲的患兒為18 g／次，隔日1次；≥2歲的患兒為18 g／次，1次／d。兩個年齡段的患兒均以14 d為1個療程，共2個療程。

表1 2組患兒治療前一般資料情況（±s）

表1 2組患兒治療前一般資料情況（±s）

參數(shù) 治療組（n＝43）對照組（n＝43）男／女 30／13 32／11年齡／歲 2.49±0.96 2.53±1.12病程／d 4.20±2.31 4.12±2.69臨床癥狀［n（%）］ 嘔吐 34（79.1） 36（83.7）易驚 33（76.7） 32（74.4）肢體抖動 24（55.8） 25（58.1）肌無力 21（48.8） 22（51.2）嗜睡 19（44.2） 18（41.9）生命體征 體溫 37.80±0.95 37.55±0.86脈搏 123.56±14.70 124.02±18.41呼吸 29.10±4.56 29.53±6.51收縮壓 102.85±11.96 103.61±12.86舒張壓65.56±10.23 66.04±10.53

治療前后分別采集2組空腹靜脈血，檢測血常規(guī)及肌酸激酶水平，并仔細觀察治療期間出現(xiàn)的不良癥狀，每個療程結(jié)束后檢測肝腎功能，記錄治療措施及療效。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)癥狀的消失時間，包括嘔吐、易驚、肢體抖動、肌無力和嗜睡；評價治療前及治療3、7 d時神經(jīng)功能評分及治療前后白細胞和肌酸激酶水平，并觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效評價

神經(jīng)功能評分：①抽搐：未見異常計1分，痙攣、驚厥、抽搐計2分，頻繁抽搐計3分；②意識狀態(tài)：清醒計1分，嗜睡計2分，昏睡和淺昏迷計3分，深昏迷計4分；③肢體運動狀態(tài)：未見異常計1分，嚴(yán)重?zé)o力計2分，癱瘓計3分；④腱反射：未見異常計1分，單側(cè)減弱或消失計2分，雙側(cè)減弱或消失計3分；⑤瞳孔檢查：瞳孔等大等圓、對光反射靈敏計1分，瞳孔縮小或?qū)夥瓷洚惓Ｓ?分，瞳孔散大計3分。以上述各項癥狀積分相加得出神經(jīng)功能評分。

2 結(jié)果

2.1 2組神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)癥狀消失時間及住院時間比較

治療組住院時間為（10.23±2.10）d，對照組為（11.12±1.86）d，2組比較差異顯著（P＜0.05）。治療組嘔吐、易驚、肢體抖動、肌無力和嗜睡等消失時間顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 2組神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)癥狀消失時間比較（±s）d

表2 2組神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)癥狀消失時間比較（±s）d

與對照組比較，**P＜0.01。

組別嘔吐n 消失時間易驚n 消失時間肢體抖動n 消失時間肌無力n 消失時間嗜睡n 消失時間治療組（n＝43）34 2.53±0.45**33 5.75±0.63**24 4.23±1.02**21 7.45±1.86**19 3.16±0.39**對照組（n＝43）36 3.12±0.39 32 6.96±0.86 25 5.86±1.40 22 9.89±1.36 18 4.23±0.45

表3 2組患兒治療前后神經(jīng)功能評分比較±s） 分

表3 2組患兒治療前后神經(jīng)功能評分比較±s） 分

與治療前比較，**P＜0.01；與對照組比較，＃＃P＜0.01。

組別n 治療前 治療3 d 治療7 d治療組43 7.65±0.74 6.25±0.63**＃＃5.32±0.51**＃＃對照組43 7.52±0.75 6.89±0.53**6.23±0.50**

2.2 2組治療前后神經(jīng)功能評分改善情況

治療3、7 d時，2組神經(jīng)功能評分均較治療前顯著降低（P＜0.01），且治療組顯著低于對照組（P＜0.01），見表3。

2.3 2組治療前后白細胞及肌酸激酶水平比較

2組治療后白細胞及肌酸激酶水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組下降幅度顯著大于對照組（P＜0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 2組患兒治療前后白細胞及肌酸激酶水平比較（±s）

表4 2組患兒治療前后白細胞及肌酸激酶水平比較（±s）

與治療前比較，**P＜0.01；與對照組比較，＃＃P＜0.01。

組別n白細胞／（×109／L）治療前 治療后肌酸激酶／（U／L）治療前 治療后治療組 43 11.74±1.23 6.72±0.86**＃＃125.36±34.02 56.86±12.52**＃＃對照組 43 11.75±1.16 8.56±0.89**124.82±33.69 85.96±11.58**

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療組2例出現(xiàn)注射部位疼痛，但較輕微，1例注射側(cè)下肢有輕微疼痛感，均未給予特殊處理，停藥后自行緩解并消失。2組治療期間肝腎功能檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3 討論

國內(nèi)外多項研究［5-7］均報道了腸道病毒感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，驗證了腸道病毒的嗜神經(jīng)特性。HFMD可由多種腸道病毒感染所引起，這些病毒同樣具有嗜神經(jīng)特性。重癥HFMD患兒多由EV71病毒感染引起，起病急驟，進展迅速，病死率和致殘率均較高，部分患兒可在發(fā)病后1～5 d內(nèi)損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如易驚、嘔吐、肢體抖動、嗜睡、肌無力、頸項強直等。若得不到及時、有效的治療，極有可能遺留后遺癥，影響患兒的生長發(fā)育。

有研究［8］表明，HFMD患兒死亡的重要原因之一是腦干腦炎繼發(fā)的神經(jīng)源性肺水腫，而合并腦脊髓實質(zhì)損傷的患兒預(yù)后亦較差，可能會延緩神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降、急性弛緩性麻痹等，還可導(dǎo)致雙下肢尤其是左下肢神經(jīng)損傷，從而誘發(fā)肌無力。因此，重癥HFMD患兒應(yīng)加強中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)癥狀的監(jiān)測，一旦確診應(yīng)立即給予治療，促進受損神經(jīng)組織的修復(fù)，使體內(nèi)炎性應(yīng)激反應(yīng)得到良好的控制，以降低危重癥的發(fā)生率及病死率，改善預(yù)后。神經(jīng)生長因子在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著極為重要的角色，可提高神經(jīng)遞質(zhì)的活性，加快神經(jīng)細胞的分化、成熟等生物學(xué)效應(yīng)，使其維持在機體所需的平衡狀態(tài)。而mNGF是從小鼠頜下腺中提取的神經(jīng)營養(yǎng)因子，是由2條118個氨基酸肽鏈組成的生物活性蛋白，相對分子質(zhì)量為26 500。動物實驗［9］證明，mNGF可降低脛神經(jīng)髓鞘腫脹的發(fā)生率，還可減少變性脛神經(jīng)纖維數(shù)量。此外，其還可使神經(jīng)纖維保持穩(wěn)定的定向生長狀態(tài)，刺激胞體與樹突的發(fā)育，加快軸索及髓鞘的再生，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療中意義重大［10］。

本研究結(jié)果表明，治療組嘔吐、易驚、肢體抖動、肌無力和嗜睡的消失時間及住院時間顯著短于對照組，且在治療3、7 d時，神經(jīng)功能評分改善情況亦優(yōu)于對照組，說明mNGF對重癥HFMD患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有良好的恢復(fù)作用。入院時，2組患兒均進行了血清白細胞及肌酸激酶檢查，結(jié)果顯示二者均有顯著升高，說明二者在HFMD合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷患兒中具有一定診斷價值。而經(jīng)過mNGF治療的患兒在出院時血清白細胞及肌酸激酶水平得到顯著降低，且優(yōu)于未使用mNGF治療的患兒，進一步說明mNGF對受損的神經(jīng)細胞具有修復(fù)作用。其他研究［11-12］表明，mNGF不良反應(yīng)較少，且程度較輕。本研究中，該藥物的不良反應(yīng)僅為注射局部或注射側(cè)下肢輕微疼痛，未予特殊處理，停藥后即可緩解，未影響療程進行，說明臨床應(yīng)用安全性較高。

針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，目前還沒有特效藥物，較為有效的治療藥物包括甘露醇、丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素等。HFMD多見于小兒，其組織器官均未發(fā)育完善，長療程或大量應(yīng)用這些藥物可能誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，影響其生長發(fā)育，而mNGF為神經(jīng)營養(yǎng)因子，給藥方式簡單，療程合適，不良反應(yīng)少，尤其適用于兒童用藥。因此，對于HFMD合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的患兒，給予mNGF可有效促進受損神經(jīng)組織的修復(fù)，從而改善神經(jīng)功能，縮短病程。

［1］Lu J，Zeng H，Zheng H，et al.Hand，foot and mouth disease in Guangdong，China，in 2013：new trends in the continuing epidemic［J］.Clin Microbiol Infect，2014，［Epub ahead of print］.

［2］ 林婧，胡曉晴.注射用鼠神經(jīng)生長因子治療慢性多發(fā)性周圍神經(jīng)病的初步臨床評價卒中與神經(jīng)疾病［J］.2013，20（2）：80.

［3］ 胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學(xué)［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：807.

［4］ 中華人民共和國衛(wèi)生部.手足口病診療指南（2010年版）［S］.2010：4.

［5］ 張育才，李興旺，朱曉東，等.兒童危重腸道病毒71型腦炎及神經(jīng)源性肺水腫的臨床特征與救治［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2008，17（12）：1250.

［6］Rhoades R E，Tabor-Godwin J M，Tsueng G，et al.Enterovirus infections of the central nervous system［J］.Virology，2011，411（2）：288.

［7］Tristano A G，Chollet M E，Willson M，et al.Central nervous system paracoccidioidomycosis：case report and review［J］.Invest Clin，2004，45（3）：277.

［8］ 舒賽男，方峰.腸道病毒71型所致急性肺水腫機制研究進展［J］.中華兒科雜志，2012，50（4）：276.

［9］ 宋蕊，馮亮，李興旺.鼠神經(jīng)生長因子治療手足口病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的研究［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（7）：741.

［10］ 劉衛(wèi)平，伊西才，甄海寧，等.鼠神經(jīng)生長因子預(yù)防顱腦損傷后功能障礙臨床觀察［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2010，9（2）：193.

［11］ 張宏偉，張美，李侗曾，等.鼠神經(jīng)生長因子治療手足口病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床觀察［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6（1）：72.

［12］ 董紀(jì)強，尚清，馬彩云，等.鼠神經(jīng)生長因子穴位注射配合綜合康復(fù)訓(xùn)練治療手足口病后下肢神經(jīng)損傷臨床觀察［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（6）：74.

Repair effect of mouse nerve growth factor on the neurological function of hand-foot-and-mouth disease children with central lesion

SHANGGUAN Huaying，WEI Gang，F(xiàn)U Biyun
（Department of Pediatrics，Yingtan People′s Hospital，Yingtan，Jiangxii，335000）

ObjectiveTo explore the repair effect of mouse nerve growth factor（mNGF）on the neurological function of hand-foot-and-mouth disease（HFMD）children with central lesion.Methods86 children with severe HFMD were divided into treatment group and control group according to the number of hospitalization，43 cases in each group.Both groups were treated with conventional comprehensive treatment for HFMD，while the treatment group was injected with mNGF on the basis of basic treatment.The disappearance time of symptoms associated with nervous system injury，neurological scores before treatment and on the third，seventh days of treatment as well as the levels of while cells and creatine kinase（CK）before and after treatment were compared，and the adverse reactions were observed.ResultsThe disappearance time of vomiting，skittishness，limb shaking，myasthenia and somnolence as well as hospital stay in the treatment group were significantly shorter than those in the control group.Neurological scores on the third，seventh days of treatment decreased significantly in both groups，and neurological scores in treatment group were significantly lower than control group.After treatment，the levels of white cells and CK decreased significantly in both groups，and the decreased range in treatment group was larger.No obvious abnormal reactions were observed by liver and kidney examination during treatment.ConclusionFor children with HFMD and central lesion，application of mNGFcan effectively promote the repairmen of injured nervous tissue，improve the neurological function and shorten the course of disease.

hand-foot-and-mouth disease；central lesion；mouse nerve growth factor；neurological function

R 725.1

A

1672-2353（2014）05-006-04

10.7619／jcmp.201405003

2013-12-10

中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項資金（11321229）

上官華英，E-mail：1007921894＠qq.com