夏小鵬，田迪，趙彬，彭筱平

（湖南省中醫(yī)藥高等?？茖W校附屬第一醫(yī)院心血管內科，株洲 412000）

麝香保心丸對嚴重冠狀動脈狹窄患者側支循環(huán)的影響

夏小鵬，田迪，趙彬，彭筱平

（湖南省中醫(yī)藥高等?？茖W校附屬第一醫(yī)院心血管內科，株洲 412000）

目的探討麝香保心丸對嚴重冠狀動脈狹窄患者側支循環(huán)的影響以及與血清二甲基精氨酸（ADMA）濃度的關系。方法根據(jù)冠脈造影的結果選擇150例嚴重冠心病的患者，采用Rentrop方法對冠狀動脈側支循環(huán)進行分級，CCC0級為側支循環(huán)未形成組（n＝85），1～3級為側支循環(huán)形成組（n＝65）。150例患者隨機分為A、B兩組，兩組患者在服用藥物前測定ADMA的濃度。A組患者服用麝香保心丸6個月，B組患者服用安慰劑6個月，6個月后兩組患者復查冠脈造影，并對冠脈側支循環(huán)進行分級評價，同時測定ADMA的濃度。結果A組服用麝香保心丸6個月后，CCC0級組19例、CCC1級組40例、CCC2級組16例，其中CCC0級組病例數(shù)減少，CCC1級組及CCC2級組病例數(shù)增加，各組服藥后側支循環(huán)分級都差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝13.96，P＝0.003）；B組服藥前后CCC分級差異無統(tǒng)計學意義。A組服藥前后ADMA水平差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.01～0.03），B組服藥前后ADMA水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），CCC1級與CCC0級組ADMA濃度的比較，CCC1級濃度明顯低于CCC0組（P＝0.002）。結論麝香保心丸可能具有促進嚴重冠狀動脈狹窄患者側支循環(huán)的形成，保護缺血心肌，減小梗死范圍的作用。

冠狀動脈狹窄；麝香保心丸；側支循環(huán)；精氨酸

近年來有大量關于冠狀動脈側支循環(huán)（CCC）方面的研究，目前研究表明CCC能減輕嚴重冠狀動脈狹窄患者心肌缺血或壞死的程度。良好的CCC可提供相當于該支冠脈狹窄90%時的血液供應，它能夠限制和縮小心肌梗死面積，減少室壁瘤的形成，改善心室功能，減少主要心血管事件，提高生存率，是改善患者的遠期預后重要因素之一。CCC的形成機制目前尚未完全清楚，它的形成過程需要多種細胞因子與生長因子的參與。目前已有動物實驗證明，下肢缺血誘發(fā)的血管生成受到損傷與組織及血漿非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）濃度的升高有關［1］，降低血漿及組織ADMA水平能增強血管生成反應［2］，提示ADMA在側支循環(huán)的形成過程中可能起到非常重要的作用。麝香保心丸在一系列動物實驗中證實具有對缺血性心臟側支血管生成的作用［1］，然而臨床上較少報道。本研究通過150例嚴重冠狀動脈狹窄患者服用麝香保心丸后，觀察其側支循環(huán)及ADMA的情況，探討麝香保心丸對嚴重冠狀動脈狹窄患者側支循環(huán)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2001年1月至2013年1月在我院接受選擇性冠狀動脈造影（CAG）檢查的嚴重冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的住院患者150例，其中男90例，女60例，年齡42～78歲，平均（62.3±8.7）歲。150例患者采用隨機數(shù)字表法分為A、B兩組，兩組患者在服用藥物前測定ADMA的濃度。其中A組CCC0級組40例、CCC1級組20例、CCC2級組15例；B組CCC0級組45例、CCC1級組18例、CCC2級組12例。入選標準為：三支主要冠狀動脈中最少一支直徑狹窄≥95%。排除標準為：（1）既往曾接受過冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路手術治療；（2）近1個月內有心肌梗死發(fā)生；（3）合并先天性心臟??；（4）冠狀動脈心肌橋；（5）合并瓣膜性心臟病；（6）合并嚴重感染、腫瘤或結締組織疾病；（7）合并嚴重肝腎功能不全、腦梗死患者或外周血管疾病。

1.2 冠狀動脈造影及影像采集 采用常規(guī)橈動脈穿刺或股動脈穿刺方法行選擇性冠狀動脈造影檢查。冠狀動脈造影在Siemens Axiom Artis dTC型通用大平板血管造影機上進行。影像采集3～5個以上心動周期，清楚觀察到冠狀動脈病變和CCC或確認無CCC形成；造影過程中出現(xiàn)或懷疑冠狀動脈痙攣者，冠狀動脈內注射硝酸甘油200～400μg。冠狀動脈狹窄程度以造影導管或指引導管為參照，應用QCA系統(tǒng)軟件，采用冠狀動脈直徑減少的百分比定量評價。

1.3 CCC形成與功能評價 由至少兩位經(jīng)驗豐富的心血管介入治療醫(yī)生選擇CCC顯示最清楚的體位與影像，確定是否有CCC建立，并按照Rentrop分級方法對CCC進行分級。0級：不能觀察到任何側支循環(huán)通道的充盈；1級：隱約可見側支循環(huán)充盈病變血管的分支，但不能充盈心包臟層下血管段；2級：側支循環(huán)充盈部分心包臟層下血管段，但造影劑密度較供血血管低且充盈緩慢；3級：側支循環(huán)充盈整個心包臟層下血管段，造影劑密度與供血血管相同，且充盈迅速。對每個患者若同時出現(xiàn)多個級別的側支循環(huán)則以最高級別的側支循環(huán)進行歸類。

1.4 血清標本的收集 兩組患者在開始服用麝香保心丸或安慰劑前及6個月后，行CAG前從動脈鞘采取動脈血4 mL于普通無菌試管中，4～6℃下靜置30min后，3000 r／min離心15min，取血清分裝于EP管中，-18℃冰箱保存，測定ADMA濃度。

1.5 血清ADMA濃度測定 所有患者術前禁食一晚，行CAG前從動脈鞘管內采集動脈血4 mL于4℃靜置，30 min內離心（3 000 r／min，15 min），分離血清置于-18℃凍存，采用HPLC法測定血清ADMA濃度。ADMA標準品系德國SIGMA公司產品，檢測過程嚴格按照試劑說明書操作。

1.6 治療方法 兩組患者均給予冠心病二級預防基礎藥物。A組75例嚴重冠心病患者給予麝香保心丸（上海和黃藥業(yè)）2粒／次，3次／d，治療6個月，B組給予安慰劑6個月。6個月后復查，詢問患者心絞痛發(fā)作的情況，并行肝腎功能、心肌酶、肌鈣蛋白、血脂、血糖、ADMA濃度測定、心臟超聲及冠狀動脈造影等檢查。

1.7 統(tǒng)計學處理 所有統(tǒng)計分析在SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析包上完成。主要統(tǒng)計指標均進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布的各統(tǒng)計指標采用±s表示，計量資料兩組間均數(shù)比較采用t檢驗或方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結果

150例患者采用隨機數(shù)字表法分為A、B兩組，兩組患者在服用藥物前測定ADMA的濃度。其中A組CCC0級組40例、CCC1級組20例、CCC2級組15例；B組CCC0級組45例、CCC1級組18例、CCC2級組12例。A組患者服用麝香保心丸6個月，B組患者服用安慰劑6個月，6個月后兩組患者復查冠脈造影，并對冠脈側支循環(huán)進行分級評價，同時測定ADMA的濃度。結果：A組服用麝香保心丸6個月后，CCC0級組19例、CCC1級組40例、CCC2級組16例，其中CCC0級組病例數(shù)減少，CCC1級組及CCC2級組病例數(shù)增加，各組服藥后側支循環(huán)分級都有明顯差異（χ2＝13.96，P＝0.003）；B組服藥前后CCC分級差異無統(tǒng)計學意義。A組服藥前后ADMA濃度差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.01～0.03）見表1。CCC1級與CCC0級組ADMA濃度的比較，CCC1級濃度明顯低于CCC0組（P＝0.002），CCC 0、1、2級組患者的年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、高血脂史、吸煙史、心肌梗死史及心絞痛病程等差異無統(tǒng)計學意義。隨著側支循環(huán)的分級增高，血清ADMA濃度逐漸降低，其中CCC 2組顯著低于CCC 0組（P＜0.05）。150例嚴重冠心病患者有75例服用麝香保心丸6個月后，CCC0級組19例、CCC1級組40例、CCC2級組16例，其中CCC0級組病例數(shù)減少，CCC1級組及CCC2級組病例數(shù)增加，各組服藥后側支循環(huán)分級均差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝13.96，P＝0.003）；各組服藥前后ADMA濃度差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.01～0.03），CC級與無CC建立組ADMA濃度的比較，CCC2級濃度明顯低于CCC 0組（P＝0.002）。

3 討論

目前研究發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸具有較明顯的促血管生成活性，能促進微血管內皮細胞增殖并形成管腔結構，增加心肌血管面密度，它促血管生成的機制與其能使內皮細胞表達并釋放促血管生長因子有關。既往臨床研究證明，它對心肌缺血具有保護作用，其機制可能與擴張冠脈、減低心肌耗氧量、增強心肌耐缺氧能力、改善心功能［3-4］等有關，但其對缺血心臟冠脈側枝血管生成的影響以往只局限動物實驗。戴瑞鴻等［5］通過建立鼠心肌梗死模型并分別給予麝香保心丸及對照藥物干預，結果發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸組梗塞面積明顯小于0.9%氯化鈉注射溶液對照組，梗塞邊緣區(qū)VEGF、bFGF和VIII因子的表達量以及血管面密度均較0.9%氯化鈉注射溶液組明顯增加。結果表明麝香保心丸能促進大鼠缺血心肌冠脈側支的血管生成，它包括原有的側支的開放和新側支的形成。心肌梗死大鼠冠脈側支循環(huán)的建立能減輕心肌的缺血壞死，預防或延緩缺血心臟病和室壁瘤的形成。汪珊珊等［6］研究麝香保心丸對雞胚絨毛尿囊膜（CAM）及培養(yǎng)的血管內皮細胞的促血管生成作用。結果提示麝香保心丸使CAM血管數(shù)比0.9%氯化鈉注射溶液對照組明顯增加，血管分支增多。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)麝香保心丸能顯著增加CAM模型的一、二級血管數(shù)，說明麝香保心丸能促進新生血管形成。目前研究表明血管內皮細胞在冠狀動脈側支血管形成過程中起著非常重大的作用，它參與冠狀動脈側支血管形成的全部階段。從冠狀動脈側支通道形成到形態(tài)與功能都成熟的側支動脈血管，需要內皮細胞的大量增殖。所以內皮細胞不僅對是否形成CCC產生影響，而且影響CCC形成后的功能。所以影響內皮細胞功能與表達的因素亦對CCC的形成與功能產生影響。最新的關于ADMA血漿濃度對冠心病危險因素影響的多中心研究（CARDIAC研究）已證實，ADMA是一個獨立的冠心病危險因子［7］。大量臨床研究與動物實驗證明，多種心血管疾病ADMA水平明顯升高，并發(fā)現(xiàn)其與血管內皮功能不全密切相關，所以目前ADMA被認為是一種內皮功能不全的預測因子［8］。患者血清ADMA濃度增高，使得NOS通路失調，導致內皮功能受損可能是其抑制CCC形成的主要原因。因此內皮功能不全可能是損傷側支循環(huán)形成的重要因素。國外學者的研究［9-10］提示血清ADMA濃度不僅影響嚴重冠脈狹窄患者側支循環(huán)形成的好壞，還可以直接反映其側支循環(huán)是否生成，所以對于嚴重冠脈狹窄的冠心病而言，通過檢測血清ADMA濃度，不僅可了解冠脈側枝循環(huán)是否形成，還可以對冠心病患者的預后及治療提供一定的指導價值。本研究結果顯示，嚴重冠狀動脈動脈狹窄患者側支循環(huán)未形成組血清ADMA濃度顯著高于側支循環(huán)形成組。服用麝香保心丸后3組患者ADMA血清水平都降低，這表明麝香保心丸具有促進側支循環(huán)的形成。本研究從影像學和實驗室檢查證明了麝香保心丸具有促進冠心病患者側支循環(huán)的形成，保護缺血心肌，減小梗死范圍的作用。對于上述結果尚需大規(guī)模的隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究來進一步證實。

表1 A組服藥前后側支循環(huán)分級及各組血清ADMA濃度的比較

［1］ Duan J，Murohara T，Ikeda H，et al.Hypercholesterolemia in inhibits angiogenesis in response to hindlimb ischemia：nitric oxide-dependentmechanism［J］.Circulation，2000，102（3）：370-371.

［2］ Jacobi J，Sydow K，von Degenfeld G，et al.Overexpression of dimethy larginine dimethylaminohydrolase reduces tissue asymmetric dimethy larginine levels and enhances angiogenesis［J］.Am Heart Asso，2005，111（11）：1431-1481.

［3］ 馮道義，鄧潔.麝香保心丸治療冠心病心絞痛35例［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，1997，17（8）：506.

［4］ 李穩(wěn)惠，雷勛平.麝香保心丸治療冠心病心絞痛的療效觀察［J］.上海醫(yī)藥，1997，（8）：8.

［5］ 戴瑞鴻.麝香保心丸對實驗性心肌梗死大鼠心臟的促血管生成作用［J］.中成藥，2002，24（6）：1-5.

［6］ 汪珊珊，李勇，范維琥，等.麝香保心丸對雞胚絨毛尿囊膜及培養(yǎng)的血管內皮細胞的促血管生成作用［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2003，23（2）：128.

［7］ Schulze F，Lenzen H，Hanefeld C，et al.A symmetric dimethylarginine is an independent risk factor for coronary heart disease：results from themulticenter coronary artery risk determination investigating the influence of ADMA Concentration（CARDIAC）study［J］.Am Heart J，2006，152（3）：493.

［8］ Boger RH.The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel Cardiovascular risk factor［J］.Cardiovasc Res，2003，59（4）：824-331.

［9］ Kocaman SA，Sahinarslan A，Biberoglu G，et al.A symmetric dimethy larginine and coronary collateral vessel development［J］.Coron Artery Dis，2008，19（7）：469-741.

［10］Selcuk MT，SelcukH，Temizhan A，etal.The effectof plasm a asymmetric Dimethy larginine（ADMA）level and Larginine／ADMA ratio on the development of coronary collaterals［J］.Turk Kardiyol Dem Ars，2008，36：150-151.

The effect of Shexiang Baoxin Pill on collateral circulation in patients with severe coronary artery stenosis

XIA Xiaopeng，TIAN Di，ZHAO Bin，PENG Xiaoping（Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Hu′nan Institute of Herbal Medical，Zhuzhou 412000，China）

ObjectiveTo investigate the effect of Shexiang Baoxin Pill on collateral circulation in patients with severe coronary artery stenosis and the relationship with the serum levels of ADMA M ethods Subjects included 150 patientswith severe coronary artery diseasewho underwent coronary angiography.Developmentof coronary collateral circulation was classified by Rentrop Score.According to the collateral degree，patients were divided into two groups.Group A：poorly developed group（grade CCC0，n＝85），Group B：well developed group（grade 1～3 level，n＝65）.The concentration of serum ADMA weremeasured for all the patients.The patients in group A and group B were given B were given Shexiang Baoxin Pill and placebo for 6 months，respectively.After the 6-month treatment，the patients from two groups underwent coronary angiography and the ADMA levelwasmeasured.ResultsAfter the 6 -month treatment of Shexiang Baoxin Pill in group A，there were 19，40，and 16 cases in grade CCC0 group，grade CCC1 group，and grade CCC2 group，respectively.The case in grade CCC0 group was decresed and that in grade CCC1 and CCC2 was increased，with a significant difference in the classification of collateral circulation（χ2＝13.96，P＝0.003）；There were no significant difference in CCC classification in group B before and aftermedication.The changes in serum ADMA level before and after themedication in group A was statistically significant（P＝0.01～0.03），but not in group B.The serum ADMA level was siginificanly lower in grade CCC1 group than that in grade CCC0 group（P＝0.002）.ConclusionShexiang Baoxin Pillgroupmay be involed in the promotion of the formation of collateral circulation in patientswith severe coronary artery stenosis，protection of the ischemicmyocardium and reduction of infarct range.

Coronary Stenosis；Shexiang baoxin pill；Collateral Circulation；Arginine

R543.31

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.06.010

2013-11-08）

夏小鵬，主治醫(yī)師，Email：xxp11xxp＠163.com