孫樹凱，翟玉娥，趙 鵬，田清武，彭依群，翟木緒

（1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東青島266555；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌研究所，湖南長(zhǎng)沙410011；3.淄博市婦幼保健院內(nèi)科，山東淄博255000）

雌激素受體基因多態(tài)性與絕經(jīng)后女性代謝綜合征的相關(guān)性研究

孫樹凱1，翟玉娥1，趙 鵬1，田清武1，彭依群2，翟木緒3＊

（1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東青島266555；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌研究所，湖南長(zhǎng)沙410011；3.淄博市婦幼保健院內(nèi)科，山東淄博255000）

目的觀察雌激素受體（ER）α和β基因多態(tài)與絕經(jīng)后女性代謝綜合征（MS）的關(guān)系。方法311例無親緣關(guān)系的絕經(jīng)后MS患者和231例年齡相匹配的健康對(duì)照人群，采用聚合酶鏈反應(yīng)－限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（PCRRFLP）技術(shù)，檢測(cè)ERα（XbaⅠ、PvuⅡ）和β基因（RsaⅠ、AluⅠ）多態(tài)性，并采用SHEsis在線計(jì)算平臺(tái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果與對(duì)照組相比，MS患者體重、BMI、SBP、DBP以及血清FBS、GSP、TG水平顯著高于對(duì)照組，而HDLC水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；對(duì)照組和MS組PP、Pp、pp基因型和P、p等位基因分布頻率分別為13.0%、52.8%、34.2%、39.4%、60.6%和9.3%、51.1%、39.5%、34.9%、65.1%，XX、Xx、xx基因型和X、x等位基因分布頻率分別為4.3%、48.1%、47.6%、28.4%、71.6%和3.9%、39.2%、56.9%、23.5%、76.5%，AA、Aa、aa基因型和A、a等位基因分布頻率分別為73.2%、24.7%、2.2%、85.5%、14.5%和74.0%、24.1%、1.9%、86.0%、14.0%，兩組間上述三個(gè)酶切位點(diǎn)的基因型及等位基因分布頻率均無顯著差異（P＞0.05）；對(duì)照組和MS組RR、Rr、rr基因型和R、r等位基因分布頻率分別為45.0%、44.6%、10.4%、67.3%、32.7%和54.7%、38.9%、6.4%、74.1%、25.9%，MS組RR基因型和R等位基因分布頻率顯著高于對(duì)照組，Rr、rr基因型和r等位基因分布頻率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；單體型分析顯示，R－A單體型在MS組所占的頻率顯著高于對(duì)照組（OR：1.405；95%CI：1.100－1.769；P＜0.05），而r－A單體型所占頻率顯著降低（OR：0.700，95%CI：0.536－0.915；P＜0.05）。結(jié)論ERα基因多態(tài)性與絕經(jīng)后女性MS無相關(guān)性，而ERβRsaⅠ酶切位點(diǎn)基因多態(tài)性與絕經(jīng)后女性MS患者的遺傳易感性有關(guān)，R等位基因可能是其易感等位基因，而r等位基因可能是其保護(hù)等位基因。

代謝綜合征；雌激素受體；基因多態(tài)性；單核苷酸

（Chin J Lab Diagn，2014，18：1652）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）表現(xiàn)為多重心血管危險(xiǎn)因素，包括中心性肥胖、糖代謝異常、高血壓、血脂紊亂等在同一個(gè)體聚集。隨著世界范圍內(nèi)靜息生活方式的流行，經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)以及生活水平的不斷提高，MS呈世界高流行勢(shì)態(tài)，同時(shí)伴隨著肥胖、2型糖尿病及心血管疾病的發(fā)病率迅速增加［13］。我國(guó)11省市隊(duì)列研究顯示，MS患病率為11.3%，且隨年齡增長(zhǎng)而迅速增加，55歲以前男性患病率顯著高于女性，而55歲以后兩性患病率無顯著差異［4］。提示雌激素及其信號(hào)通路在女性MS發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。大量研究證實(shí)，雌激素受體（estrogen receptor，ER）基因變異與肥胖、脂代謝紊亂、糖耐量異?；?型糖尿病、高血壓等MS組分密切相關(guān)，但有關(guān)ER基因多態(tài)與MS相關(guān)性的研究較少。本研究采用PCR－RFLP技術(shù)，通過觀察絕經(jīng)后女性MS患者和健康對(duì)照人群ER基因型及等位基因分布頻率的差異，以探討ER基因多態(tài)對(duì)絕

經(jīng)后女性MS患者遺傳易感性的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

1.1.1 MS組 311例無親緣關(guān)系的絕經(jīng)后女性MS患者均來自2011年3月－2013年4月在日照市人民醫(yī)院查體中心健康查體的人群，年齡44－78歲，平均年齡55.2±5.3歲。MS診斷符合改良的2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)［5］，符合以下5項(xiàng)條件中3項(xiàng)者診斷為MS：①肥胖癥：腰圍＞90cm（男性），＞80cm（女性），和（或）體重指數(shù)（BMI）＞25kg／m2。②甘油三酯（TG）增高：血清TG≥1.7mmol／L，或已診斷為高TG血癥。③高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）降低：HDLC＜1.29mmol／L（女性）。④血壓增高：動(dòng)脈血壓≥130／85mmHg或已診斷為高血壓病。⑤FBS增高：FBS≥5.6mmol／L或已診斷為2型糖尿病。

1.1.2 健康對(duì)照組 另選年齡相匹配的健康人231例，年齡45－79歲，平均年齡55.1±5.2歲，所有對(duì)照組血常規(guī)、生化指標(biāo)均在正常參考值范圍。并排除以下情況：各種急慢性疾病，如高血壓病、冠心病、慢性心肝腎功能不全等；各種內(nèi)分泌代謝性疾病，如糖尿病、甲狀腺疾??；以及服用影響糖脂代謝藥物者，如類固醇激素、調(diào)脂藥物等。

1.2 主要試劑和儀器

DNA抽提試劑盒、DNA擴(kuò)增試劑盒為大連寶生物工程有限公司產(chǎn)品，DNA Marker以及XbaⅠ、PvuⅡ、RsaⅠ、AluⅠ限制性內(nèi)切酶均為MBI Fermentas公司產(chǎn)品；血糖（FBS）、總膽固醇（TC）、TG、HDLC、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、肌酐（Cr）試劑均為Beckman公司產(chǎn)品；糖化血清蛋白（GSP）試劑為上海榮盛公司產(chǎn)品；甲功試劑為Siemens公司產(chǎn)品；其余試劑均為分析純。主要儀器有BeckmanAU5400全自動(dòng)生化分析儀，Siemens全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，Stratagene MX3000PCR擴(kuò)增儀，BIO－RAD電泳儀，UVP凝膠成像儀等。

1.3 臨床及生化指標(biāo)檢測(cè)

所有研究對(duì)象均測(cè)量血壓、身高、體重，計(jì)算BMI，禁食12h，于次晨8.00－9.00肘靜脈采血，測(cè)定FBS、血脂、肝腎功、甲功等檢查。同時(shí)行心電圖、腹部超聲、胸部X線等檢查。

1.4 ER基因型檢測(cè)

1.4.1 全血DNA抽提 EDTA抗凝全血100μl，用大連寶生物工程有限公司生產(chǎn)的全血DNA抽提試劑盒，抽提基因組DNA溶于40μl TE中，－20℃保存。

1.4.2 引物的設(shè)計(jì)與合成

ERα亞型：上游引物5′－CTG CCA CCC TAT CTG TAT CTT TTC CTA TTC TCG－3′，

下游引物5′－TCT TTC TCT GCC ACC CTG GCG TCG ATT ATC TGA－3′。

ERβ亞型第5外顯子：forward primer：5′－CTT GCC ATT CTG TCT CTA CAC－3′，reverse primer：5′－CTT TGT TCC CAC TCA CTC AGC－3′。

第8外顯子：forward primer：5′－GCA CCT TTT TGT CCC CAT AGT AAC－3′，reverse primer：5′－CTA TGG CTT CCT CAC ACC GAC－3′。

以上引物由上海生工生物工程公司合成。

1.4.3 PCR反應(yīng) 取基因組DNA 2μl，上游、下游引物各20pmol，10×PCR buffer（with Mg2＋）3 μl，dNTP mixture 2.4μl，Taq DNA聚合酶0.5U，ddH2O補(bǔ)足量至30μl反應(yīng)體積。ERα亞型PCR反應(yīng)條件為94℃預(yù)變性4min，94℃變性45s，59℃退火45s，72℃延伸70s，35個(gè)循環(huán)后，72℃延伸10min；ERβ亞型PCR反應(yīng)條件為94℃預(yù)變性4min，94℃變性30s，57℃退火30s，72℃延伸30s，35個(gè)循環(huán)后，72℃延伸10min。取產(chǎn)物10μl經(jīng)1.5%或2%瓊脂糖凝膠電泳，溴化乙錠染色，紫外光下觀察擴(kuò)增結(jié)果。

1.4.4 擴(kuò)增產(chǎn)物的限制性內(nèi)切酶酶切 PCR擴(kuò)增產(chǎn)物5μl，用2.5UPvuⅡ或XbaⅠ或5URsaⅠ或AluⅠ酶切，37℃水浴保溫2h。反應(yīng)終止后，產(chǎn)物經(jīng)1.5%或2%瓊脂糖凝膠電泳，溴化乙錠染色，于凝膠成像儀判定基因型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，基因型和等位基因分布頻率比較以及單體型分析采用NCBI官方網(wǎng)站提供的SHEsis在線計(jì)算平臺(tái)。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組及MS組酶切結(jié)果

ERα基因經(jīng)PvuⅡ酶切區(qū)分出3種基因型：PP型（1 300bp一條帶）、pp型（850bp和450bp兩條帶）、Pp型（1 300bp、850bp和450bp 3條帶）；經(jīng)XbaⅠ酶切出現(xiàn)3種基因型：XX型（1300bp一條帶）、xx型（910bp、390bp兩條帶）、Xx型（1 300 bp、910bp和390bp 3條帶），見圖1。ERβ基因經(jīng)RsaⅠ酶切區(qū)分出3種基因型：RR型（286bp一條帶）、rr型（177bp和109bp兩條帶）、Rr型（286 bp、177bp和109bp 3條帶）；經(jīng)AluⅠ酶切出現(xiàn)3種基因型：AA型（391bp一條帶）、aa型（246bp、145bp兩條帶）、Aa型（391bp、246bp和145bp三條帶），見圖2。

圖1 ERα酶切電泳圖譜

2.2 對(duì)照組及MS組臨床及生化特點(diǎn)的比較

兩組間年齡相匹配，兩組間身高和血清BUN、Cr、TC、LDLC水平無顯著差異（P＞0.05）；MS患者體重、BMI、SBP、DBP以及血清FBS、GSP、TG水平顯著高于對(duì)照組，而HDLC水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

圖2 ERβ酶切電泳圖譜

2.3 對(duì)照組與MS組ERα多態(tài)位點(diǎn)基因型及等位基因分布

對(duì)照組和MS組PP、Pp、pp基因型和P、p等位基因分布頻率分別為13.0%、52.8%、34.2%、39.4%、60.6%和9.3%、51.1%、39.5%、34.9%、65.1%，XX、Xx、xx基因型和X、x等位基因分布頻率分別為4.3%、48.1%、47.6%、28.4%、71.6%和3.9%、39.2%、56.9%、23.5%、76.5%，兩組間上述兩個(gè)酶切位點(diǎn)基因型及等位基因分布頻率均無顯著差異（P＞0.05），見表2。

2.4 對(duì)照組與MS組ERβ多態(tài)位點(diǎn)基因型及等位基因分布

對(duì)照組和MS組RR、Rr、rr基因型和R、r等位基因分布頻率分別為45.0%、44.6%、10.4%、67.3%、32.7%和54.7%、38.9%、6.4%、74.1%、25.9%，MS組RR基因型和R等位基因分布頻率顯著高于對(duì)照組，Rr、rr基因型和r等位基因分布頻率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。AA、Aa、aa基因型和A、a等位基因分布頻率分別為73.2%、24.7%、2.2%、85.5%、14.5%和74.0%、24.1%、1.9%、86.0%、14.0%，兩組間基因型及等位基因頻率均無顯著差異（P＞0.05），見表3。

2.5 對(duì)照組與MS組ERα和β多態(tài)位點(diǎn)的單體型分析

由于ERα和β亞型編碼基因分別位于不同染色體上，因此，分別進(jìn)行單體型分析，理論上各有4種可能的單體型。ERα基因單體型分布頻率均大于5%，但在對(duì)照組及MS組中其單體型分布無顯著差異（P＞0.05）；ERβ基因除r－r外其他單體型分布頻率均小于5%，且在對(duì)照組及MS組中的分布存在顯著差異（P＜0.05），R－A單體型在MS組所占的頻率顯著高于對(duì)照組（OR：1.405；95%CI：1.100－1.769；P＜0.05），而r－A單體型所占頻率顯著降低（OR：0.700，95%CI：0.536－0.915；P＜ 0.05），見表4。

表1 健康對(duì)照組與MS組一般臨床及生化指標(biāo)的比較

表2 健康對(duì)照組與MS組ERα多態(tài)位點(diǎn)基因型及等位基因分布

表3 健康對(duì)照組與MS組ERβ多態(tài)位點(diǎn)基因型及等位基因分布

表4 健康對(duì)照組與MS組ERα和β多態(tài)位點(diǎn)的單體型分析

3 討論

絕經(jīng)是MS的危險(xiǎn)因素［6］，絕經(jīng)后女性人群MS發(fā)病率迅速增高，甚至高于同齡男性［7，8］。我國(guó)11省市隊(duì)列研究顯示，MS患病率為11.3%，且隨年齡增長(zhǎng)而迅速增加，55歲以前男性患病率顯著高于女性，而55歲以后兩性之間患病率無顯著差異［4］。提示雌激素及其信號(hào)通路在女性MS發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。胰島素抵抗是代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)。而絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平下降與胰島素抵抗發(fā)生密切相關(guān)。雌激素可通過促進(jìn)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)糖、脂代謝關(guān)鍵酶的活性，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和轉(zhuǎn)位等多種機(jī)制，改善胰島素抵抗。

雌激素生理作用的發(fā)揮主要通過與其受體結(jié)合，調(diào)節(jié)一系列基因的表達(dá)來完成。ER屬于核受體超家族的成員，是一類配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，包括α和β2種亞型，兩者的區(qū)別主要在于其C末端配體結(jié)合區(qū)和N端活性轉(zhuǎn)化區(qū)不同，以及在靶組織的分布密度不同。ER－α位于染色體6q25.1，ER－β位于染色體14q23.2。對(duì)ERα基因多態(tài)性研究主要集中于第1內(nèi)含子內(nèi)距第2外顯子上游約351kb和397 kb的2處堿基點(diǎn)突變，分別為XbaⅠ和PvuⅡ識(shí)別位點(diǎn)。第1內(nèi)含子位于氨基末端主要轉(zhuǎn)錄功能區(qū)，含有增強(qiáng)子、啟動(dòng)子等重要調(diào)節(jié)序列，在此處發(fā)生堿基突變有可能會(huì)影響ER基因的表達(dá)和功能。對(duì)ERβ基因多態(tài)性研究較多集中于第5位外顯子1082核苷位點(diǎn)和第8位外顯子的3′末翻譯區(qū)1730核苷位點(diǎn)的點(diǎn)突變。分別為限制性內(nèi)切酶RsaⅠ和AluⅠ識(shí)別位點(diǎn)，這2處點(diǎn)突變均未引起氨基酸的改變。上述基因多態(tài)可通過影響基因的組織特異性表達(dá)或使其蛋白功能發(fā)生改變，進(jìn)而影響雌激素的生物性效應(yīng)。

大量研究證實(shí)，ER基因多態(tài)與肥胖、脂代謝紊亂、糖耐量異常或2型糖尿病、高血壓等MS組分密切相關(guān)，但有關(guān)ER基因多態(tài)與MS易感性研究相對(duì)較少。Gallagher等［9］對(duì)來自IRAS家族研究的非裔美國(guó)人ERα基因多態(tài)性與MS及其組分的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在第1、2內(nèi)含子長(zhǎng)約41kb的連續(xù)片段內(nèi)的17個(gè)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)中，有5個(gè)位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)與MS易感性密切相關(guān)，即rs6902771、rs9340799（XbaⅠ酶切位點(diǎn)）、rs2431260、rs1033182和rs2175898，其中rs1033182亦與2型糖尿病密切相關(guān)。rs6902771與空腹血胰島素、胰島素敏感指數(shù)和BMI，rs22431260與BMI，腰圍和皮下脂肪量，rs2175898與BMI和腰圍密切相關(guān)；而rs2234693與MS及其組分無顯著相關(guān)性，與空腹胰島素水平接近顯著性水準(zhǔn)。Sowers等［10］對(duì)來自女性健康研究的四個(gè)種族進(jìn)行遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ERα rs3798577與血雌二醇水平、卵巢老化指標(biāo)、HDLC、ApoA1、胰島素敏感性、腰椎骨密度密切相關(guān)，ERβ rs1256030與中國(guó)女性人群HDLC、腰椎及髖骨BMD及MS密切相關(guān)。Goulart等［11］對(duì)參與女性健康研究的高加索女性的研究，未發(fā)現(xiàn)ERα（rs2234693and rs9340799）和ERβ（rs1271572，rs1256049和MS存在相關(guān)性。Lo等［12］對(duì)4個(gè)種族女性人群研究顯示，ERα、β受體基因多態(tài)與中國(guó)、日本女性胰島素敏感性和MS有關(guān)，而與高加索和美國(guó)黑人女性無關(guān)。本研究結(jié)果顯示，ERαPvuⅡ和XbaⅠ酶切位點(diǎn)的基因多態(tài)與MS無顯著相關(guān)性，而ERβAluⅠ酶切位點(diǎn)基因多態(tài)與MS亦無相關(guān)性，僅RsaⅠ酶切位點(diǎn)基因多態(tài)與MS存在顯著相關(guān)性，MS組RR基因型頻率和R等位基因頻率顯著高于對(duì)照組，Rr、rr基因型頻率和r等位基因顯著低于對(duì)照組，這提示攜帶R等位基因可能是絕經(jīng)后女性MS的易感因素，而r等位基因可能是使其保護(hù)因素。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，ERα兩個(gè)經(jīng)典位點(diǎn)基因多態(tài)與MS無顯著相關(guān)性，而ERβRsaⅠ酶切位點(diǎn)基因多態(tài)與MS存在顯著相關(guān)性，這提示雌激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與MS的發(fā)生密切相關(guān)，進(jìn)一步研究大樣本研究該通路相關(guān)基因與絕經(jīng)后女性MS的關(guān)系，將有助于闡明絕經(jīng)后女性MS高流行勢(shì)態(tài)的病因及可能機(jī)制。

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Effects of ER gene polymorphisms on metabolic syndrome in postmenopausal women

SUN Shu－kai，ZHAI Yu－e，ZHAO

Peng，，et al.（Affiliated Hospltal Qingdao University，Qingdao 266555，China）

ObjectiveTo observe the relationships between genetic polymorphisms of ERα，βand metabolic syndrome in postmenopausal women.MethodsGenotypes of 311patients with MS and 231control subjects from Physical Examination Center in our hospital were examined by polymerase chain reaction－based restriction fragment length polymorphism.The results were analyzed by SHEsis on－line computing platform.ResultsCompared to the control group，body weight，BMI，SBP，DBP and serum level of FBS，GSP，TG were significantly increased and HDLC was significantly decreased in the patients with MS（P＜0.05）.PP，Pp，pp genotype frequencies and P，p allele frequencies were as follows13.0%，52.8%，34.2%，39.4%，60.6%in control group and 9.3%，51.1%，39.5%，34.9%，65.1%in MS group；XX，Xx，xx genotype frequencies and X，x allele frequencies were as follows：4.3%，48.1%，47.6%，28.4%，71.6%in control group and 3.9%，39.2%，56.9%，23.5%，76.5%in MS group；AA，Aa，aagenotype frequencies and A，a allele frequencies were as follows：73.2%，24.7%，2.2%，85.5%，14.5%in control group and 74.0%，24.1%，1.9%，86.0%，14.0%in MS group；There was no significant difference in distribution frequency of genotype and allele for these three loci between these two groups（P＞0.05）.RR，Rr，rr genotype frequency and R，r allele frequencies were as follows：45.0%，44.6%，10.4%，67.3%，32.7%in control group and 54.7%，38.9%，6.4%，74.1%，25.9%in MS group；RR genotype and R allele frequency was significantly higher，and Rr，rr genotype and r allele frequency significantly lower in MS group than that in control group（P＜0.05）.haplotype analysis showed that R－A haplotypes were significantly higher and r－A haplotype significantly lower in MS group than that in control group（OR＝1.405，0.700；95%CI：1.100－1.769，0.536－0.915；P＜0.05）.Conclusiongenetic variants in the ERαgene may be not associated withMS susceptibility，but ERβgene polymorphism may play an important role in mediating susceptibility to developing MS.R allele may be one of its risk factors and r allele may be a protective factor.

metabolic syndrome；estrogen receptor；gene polymorphism；single nucleotide

R589

A

孫樹凱（1974－），男，主管技師，碩士學(xué)位，主要從事生化分子生物學(xué)方面研究；翟木緒（1970－），男，副主任醫(yī)師，博士學(xué)位，主要從事胰島素抵抗方面研究。

2013－08－19）

1007－4287（2014）10－1652－06

＊通訊作者