周洋，王要軍

內(nèi)鏡根除治療食管靜脈曲張后復發(fā)的相關因素分析

周洋，王要軍

目的探討食管靜脈曲張（EV）經(jīng)內(nèi)鏡下套扎序貫硬化（EVLS）根除治療后影響復發(fā)的因素。方法對61例食管靜脈曲張患者行EVLS治療達到根除標準后隨訪2年，依據(jù)復發(fā)時間分為高危組（24月內(nèi)復發(fā)）與低危組（24月內(nèi)未復發(fā)），收集食管靜脈曲張經(jīng)內(nèi)鏡治療達到根除標準時患者的生化及隨訪期間的臨床資料進行統(tǒng)計學分析。結果2年內(nèi)食管靜脈曲張復發(fā)24例（39.3%），未復發(fā)37例（60.7%）；高危組與低危組在出血、脾功能亢進、糖尿病和中/重度腹水的發(fā)生率以及Child-Pugh評分、血清白蛋白、血小板計數(shù)、凝血酶原時間和超聲測量門靜脈直徑等方面差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；進一步行非條件Logistic回歸分析顯示出血史、中/重度腹水和糖尿病病史（OR值分別為9.7，6.5和10.8）是食管靜脈曲張復發(fā)的獨立危險因素。結論出血、中/重度腹水、糖尿病是食管靜脈曲張復發(fā)的獨立危險因素，對該類患者應積極隨訪和再治療。

食管靜脈曲張；內(nèi)鏡根除治療；復發(fā)；危險因素

近年來，隨著內(nèi)鏡技術的不斷進步，內(nèi)鏡下套扎或注射硬化劑在防治食管靜脈曲張導致的上消化道出血中起到了良好的作用[1，2]，而由于內(nèi)鏡下套扎后序貫硬化治療（Endoscopic sequential variceal ligation plus sclerotherapy，EVLS）具有食管靜脈曲張（Esophageal varix，EV）消失快、復發(fā)率低、并發(fā)癥少，硬化劑用量少、療程較短而得到廣泛應用[3]。由于肝硬化患者門靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）升高，EV消失后容易復發(fā)。本文選擇我院經(jīng)EVLS治療后達到根除標準且臨床資料完整的患者，依據(jù)24個月內(nèi)EV是否復發(fā)分為高危組及低危組，收集兩組臨床資料進行統(tǒng)計學分析，以探討除HVPG外影響EV復發(fā)的因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇2005年9月～2012年9月我院內(nèi)鏡中心診治的肝硬化門脈高壓癥患者61例，男36例，女25例；年齡37～74歲，平均年齡（43.6±14.2）歲。

其中乙型肝炎肝硬化38例，丙型肝炎肝硬化9例，酒精性肝硬化6例，原發(fā)性膽汁性肝硬化6例，隱原性肝硬化2例。肝功能Child A級11例、B級37例、C級13例。內(nèi)鏡下均為重度食管靜脈曲張，曲張靜脈2～4條，平均3.5條；合并胃底曲張靜脈33例。排除Budd-Chiari綜合征和肝癌。

1.2 內(nèi)鏡治療患者入院后完善實驗室及輔助檢查，進行肝功能Child-Pugh分級。對有活動性出血的患者，行內(nèi)科常規(guī)止血治療，必要時行三腔二囊管壓迫止血，待病情穩(wěn)定后再行內(nèi)鏡治療。在內(nèi)鏡治療時，使用FUJINON450或Olympus GIF-Q260型電子胃鏡。在首次治療時，先行常規(guī)內(nèi)鏡檢查。對合并的胃底曲張靜脈，采用三明治夾心法行組織粘合劑注射治療（內(nèi)鏡注射針型號：MTW SIZE 1.0 mm，德國Medwork醫(yī)療產(chǎn)品服務有限公司生產(chǎn)，組織粘合劑為α-氰基丙烯酸酯，由北京福愛樂科技發(fā)展有限生產(chǎn)）。方法為：在注射針內(nèi)預充碘油1 ml，碘油與組織粘合劑以0.5 ml:0.8 ml比例稀釋。在注射針刺入靶靜脈后，快速注入碘油與組織粘合劑混合液1～2 ml，再注入碘油1 ml，將注射針內(nèi)的組織膠全部推入靶靜脈內(nèi)，退出注射針，每次注射1～2個點，鏡下觀察見治療后的曲張靜脈變粗、變白，針孔處無滲血或有鮮紅色血滴凝結，表明注射成功。退出內(nèi)鏡，安裝套扎器，對食管曲張靜脈采用密集套扎法（使用Wilson-Cook公司6連環(huán)套扎器或Boston公司生產(chǎn)的7連環(huán)套扎器）。方法為：于賁門口齒狀線附近（即曲張靜脈隆起部）開始，自下而上盡可能將所看到的食管曲張靜脈進行密集、多位點結扎，相鄰兩個套扎點的距離約為2 cm，每條曲張靜脈結扎4～6個點。每次結扎12～18個點。在操作過程中盡可能避開糜爛或潰瘍面，以防止吸引導致大出血；對有活動性出血者，于血管破裂出血部位遠側約2 cm處先行套扎，以阻斷血流，達到止血的目的。然后，再依照上述方法自食管下端開始，自下而上依次進行套扎。首次套扎后間隔1月復查內(nèi)鏡。依據(jù)殘存的曲張靜脈嚴重程度，決定是否再次套扎治療，每1個月重復一次。在套扎治療后曲張靜脈減輕不再適合套扎治療時，改為血管內(nèi)硬化劑注射治療（采用Cook注射針，硬化劑為聚桂醇，由陜西天宇制藥有限公司生產(chǎn)），每點注射硬化劑4～6 ml，硬化劑總量不超過40 ml，每3個月重復一次，直至食管曲張靜脈基本消失。在食管曲張靜脈達到基本消失標準后，對殘存細小的曲張靜脈進行血管旁黏膜小劑量硬化劑加固治療[4]。注射方法為自食管下段、齒狀線上方開始，每點注射0.5～1.0 ml，兩點相距1～2 cm，每次注射7～12個點，食管下段5 cm范圍內(nèi)為重點注射部位，總量約10～14 ml，每3個月重復一次，直至食管曲張靜脈達到根除標準為止。

1.3 術后處理在每次內(nèi)鏡治療后，禁食、水6～24 h，常規(guī)抑酸、預防感染處理；術后2 w內(nèi)進流質(zhì)食物，避免粗硬或刺激性食物；避免一切可能增加腹腔壓力的因素，如咳嗽、便秘、嘔吐、過多或劇烈活動；密切觀察嘔血和（或）黑便的次數(shù)、量、色澤，判斷有無繼續(xù)出血。

1.4 療效判斷標準根據(jù)中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會食管胃靜脈曲張學組消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡下診斷和治療規(guī)范試行方案（2009）[5]：EV根除標準是指在內(nèi)鏡治療結束，食管潰瘍或糜爛完全消失后，內(nèi)鏡下完全看不到靜脈曲張，食管黏膜呈現(xiàn)其基本色澤。基本消失標準是內(nèi)鏡治療結束，食管潰瘍糜爛完全消失后，內(nèi)鏡下仍可見殘存的細小血管。EV復發(fā)的標準：內(nèi)鏡復查時看到曲張的靜脈或患者以再出血就診，經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診為食管靜脈曲張破裂出血。

1.5 隨訪所有患者在治療結束后均定期隨訪，隨訪期間每6個月復查1次胃鏡，主要觀察有無EV及嚴重程度，并參照中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學會的靜脈曲張內(nèi)鏡分級標準記錄[5]。對于發(fā)現(xiàn)有EV患者，給予相應的內(nèi)鏡下治療。

1.6 高危組與低危組分組依據(jù)相關文獻報道[6，7]，在61例EV患者中，24月內(nèi)復發(fā)患者劃為高危組（24月內(nèi)復發(fā)），24月以后復發(fā)患者分為低危組（24月內(nèi)未復發(fā)）。

1.7 統(tǒng)計分析采用SPSSl7.0軟件包，連續(xù)正態(tài)的計量資料以（±s）表示，各組間均數(shù)比較采用獨立t檢驗，計數(shù)資料行x2檢驗，P＜0.05時被認為差異有統(tǒng)計學意義；對有統(tǒng)計學差異的因素進一步行非條件Logisitic回歸分析，計算OR值。

2 結果

2.1 復發(fā)情況本組61例患者在隨訪2年內(nèi)復發(fā)24例（39.3%），其中曲張靜脈出血9例（14.7%），曲張靜脈復發(fā)但未出血15例（24.6%）。未復發(fā)37例（60.7%）。

2.2 高危與低危患者有關資料的單因素分析見表1，其中兩組出血史、脾功能亢進、糖尿病、中/重度腹水、Child-Pugh評分、血清白蛋白、血小板、凝血酶原時間、超聲測量門靜脈直徑（P＜0.05）有統(tǒng)計學差異。

表1 高危組與低危組EV復發(fā)的單因素分析

2.3 EV復發(fā)的獨立危險因素分析見表2，對表1中有統(tǒng)計學差異的指標進一步行非條件Logistic回歸分析，結果顯示：出血史、中／重度腹水、糖尿病病史（OR值分別為9.71、26.54、10.87）是食管靜脈曲張復發(fā)的獨立危險因素。

3 討論

肝硬化患者每年約有5%發(fā)生EV，EV首次出血的病死率在20%～40%，再出血的病死率高達30%～50%。因此，有效地預防和控制EV出血是提高肝硬化患者生存率、改善生活質(zhì)量的關鍵[8，9]。內(nèi)鏡下套扎和硬化治療是治療EV的安全有效的方法[10，11]，臨床上對EV內(nèi)鏡治療后近期再出血因素分析報道較多，而對影響EV復發(fā)因素未見報道。本研究顯示，出血史、中/重度腹水、糖尿病病史是EV復發(fā)的獨立危險因素?，F(xiàn)有研究證實HVPG是決定EV出現(xiàn)及破裂出血的重要因素。當HVPG超過10 mmHg時，容易出現(xiàn)食管靜脈曲張，當大于12 mmHg時，血管壁就有可能破裂出血[12]。內(nèi)鏡治療期間出血史、重度腹水提示門脈系統(tǒng)壓力較高[13]。此外，重度腹水患者往往合并存在低白蛋白血癥，后者影響了組織的修復能力，導致形成的疤痕抗張力強度降低[14]。因此，對該類患者進行內(nèi)鏡治療后容易復發(fā)及出血。Nishida et al[15]對肝硬化患者5年的隨訪研究顯示，糖尿病是EV破裂出血的獨立危險因素；肝硬化患者糖耐量降低，胰高血糖素分泌增加。有報道胰高血糖素能導致本已升高的門靜脈壓力進一步升高；有研究證實糖尿病患者的血管病變使營養(yǎng)物質(zhì)供應出現(xiàn)障礙，導致成纖維細胞功能減退，上皮增生時膠原沉積減少，傷口處組織的修復能力減弱，導致傷口處形成的瘢痕容易再次破裂，這些因素可能是糖尿病患者在套扎或硬化治療后EV容易復發(fā)的原因。

表2 EV復發(fā)危險因素的非條件Logistic回歸分析

Child-Pugh評分是臨床常用的評價肝臟功能的指標，包括白蛋白、腹水、肝性腦病、膽紅素以及凝血酶原時間，一直作為外科手術方法的選擇和預后評估的依據(jù)[16，17]。本研究顯示Child-Pugh評分并不是EV復發(fā)的獨立危險因素，分析原因可能與治療期間保肝治療及輸注白蛋白、血漿、維生素K、應用利尿劑等因素使Child評分改善有關。門靜脈內(nèi)徑、脾功能亢進、血小板計數(shù)在高危組與低危組均有統(tǒng)計學差異，但不是復發(fā)的危險因素，可能與門靜脈內(nèi)徑易受性別、身高、體重等因素影響及選擇的病例有很大一部分在隨訪期間行脾臟部分栓塞治療后使脾臟功能亢進得到改善，血小板計數(shù)升高有關[18，19]。

本組61例患者在5年隨訪期間，2年左右復發(fā)19例（46.3%），與文獻報道2年左右是食管EV術后復發(fā)高峰期一致[6，7]。復發(fā)的曲張靜脈內(nèi)鏡圖像特點為孤立性靜脈瘤或節(jié)段狀曲張靜脈，部位距齒狀線5 cm以內(nèi)為主；再出血的15例患者，出血量少，臨床癥狀僅表現(xiàn)為黑便，且出血后經(jīng)內(nèi)科保守治療或超聲內(nèi)鏡引導下注射小劑量硬化劑治療后出血停止[20]，提示經(jīng)內(nèi)鏡規(guī)范治療后即使出現(xiàn)再出血，往往出血量少，臨床預后相對較好。

總之，本課題研究顯示，出血史、糖尿病病史、中/重度腹水是影響EV復發(fā)的獨立危險因素。對EV復發(fā)的高?；颊撸诓∫蛑委煹耐瑫r應積極控制血糖、減少腹水、定期進行內(nèi)鏡隨訪，對新發(fā)現(xiàn)的EV追加內(nèi)鏡下治療，從而防止再出血。

[1]Yoshida H，Mamada Y，Tanial N，et al.Treatment modalities for bleeding esophagogastric varices.J Nippon Med Sch，2012，79（1）：19-30.

[2]張鴻，嚴冬梅，范合璋，等.內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎治療食管靜脈重度曲張患者60例.實用肝臟病雜志，2013，16（4）:330-331.

[3]李弼民，朱萱，舒徐，等.肝硬化食管靜脈曲張破裂出血序貫治療的臨床應用價值.中華消化內(nèi)鏡雜志，2013，30（2）: 67-70.

[4]尚瑞蓮，李兆申，金震東，等．小劑量硬化劑加固對食管靜脈曲張術后的影響．實用肝臟病雜志，2009，12（3）: 207-209.

[5]中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會食管胃靜脈曲張學組，消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案（2009年）．中華消化內(nèi)鏡雜志，2010，27（1）:1-4．

[6]朱春蘭，徐曉紅，張國梁，等.影響食管靜脈曲張?zhí)自g療效的相關因素分析.中華消化內(nèi)鏡雜志，2004，21（3）: 157-159.

[7]AltintasE，SezginO，KacarS，etal.Esophagealvariceal ligation for acute variceal bleeding:results of threeyears follow-up.Turk J Gastroenterol，2004，15（1）:27-33.

[8]Azam Z，Hamid S，Jafri W，et al.Short course adjuvant terlipressin in acute variceal bleeding:a randomized double blind dummy controlled trial.J Hepatol，2012，56（4）：819-824.

[9]Rahimi RS，Rockey DC.Complications and outcomes in chronic liver disease.Curr Opin Gastroententerol，2011，27（3）：204-209.

[10]Garcia-TsaoG，BoschJ.Managementofvaricesand variceal hemorrhage in cirrhosis.N Engl J Med，2010，362（9）:823-832.

[11]LoGH，ChenWC，WangHM，etal.Controlledtrialof ligationp lusnadololversusnadololaloneforthe prevention of first variceal bleeding.Hepatology，2010，52（1）:230-237.

[12]Sanyal AJ，Bosch J，Blei A，et a1.Ponalhypertensionand its complications.Gastroentcrology，2008，134（6）：1715-1728. [13]Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND et al.Prevention and managementofgastroesophagealvaricesandvariceal hemorrhage in cirrhosis.Hepatology，2007，46（3）:922-938.

[14]Xu L，Ji F，Xu QW，et al.Risk factors for predicting early variceal rebleeding after endoscopic variceal ligation.World J Gastroenterol，2011，17（28）:3347-3352.

[15]Nishida T，Tsuji S，Tsujii M，et al.Oral glucose tolerance test predicts prognosis of patients with liver cirrhosis.Am J Gastroenterol，2006，101（1）:70-75.

[16]Sempere L，Palazón JM，Sánchez-Payá J，et al.Assessing the short-and long-term prognosis of patients with cirrhosis and acute variceal bleeding.Rev Esp Enferm Dig，2009，101（4）: 236-248.

[17]辛克鋒，李銘，代莉，等.乙型肝炎肝硬化患者血清-腹水白蛋白梯度與食管靜脈曲張程度的關系.實用肝臟病雜志，2010，13（5）:377-378.

[18]郭銀燕.血小板計數(shù)與脾大小之比、血清-腹水白蛋白梯度與肝硬化食管靜脈曲張的關系.北京醫(yī)學，2010，32（1）:16-18.

[19]Ou MC，Chuang MT，Lin XZ，et al.A novel method for the angiographic estimation of the percentage of spleen volume embolizedduringpartialsplenicembolization.EurJ Radiol，2013，82（8）:1260-1265.

[20]Senjyu S，Nishida H，Sakamoto M，et al.Endoscopic color Dopplerultrasonographicevaluationofrecurrent esophagogastricvaricesfollowingendoscopicinjection sclerotherapy.Hepatol Res，2003，26（3）:174-180.

（收稿：2013-09-26）

（校對：陳從新）

Recurrence factors for esophageal varices after endoscopic eradication therapy

Zhou Yang，Wang Yaojun. Department of Gastroenterology，General Hospital of Jinan Military Command，Jinan 250031，Shandong Province，China

Objective To investigate the recurrence factors for esophageal varices after endoscopic eradication therapy of endoscopic sequential variceal ligation plus sclerotherapy（EVLS）. Methods Sixty-one patients with esophageal varices achieved eradication standards after EVLS therapy were followed up for 2 years. The patients were divided into high recurrence risk group （relapse within 24 months）and low recurrence risk group （without recurrence within 24 months）according to the recurrence time，and the biochemical and clinical data of the two groups were collected and analyzed statistically. Results There were 24（39.3%）cases of patients diagnosed with esophageal variceal recurrence within two years，and 37（60.7%）without recurrence. There were significant differences between the two groups as respect to bleeding history，spleen hyperthyroidism，diabetes，moderate/severe ascites，Child-Push scores，serum albumin，platelet counts，prothrombin time and portal vein diameters measured by ultrasound（P＜0.05）；Furthermore，non-conditional logistic regression analysis showed that bleeding history，moderate/severe ascites and diabetes history were independent risk factors for esophageal varices recurrence（OR value 9.7，6.5 and 10.8，respectively）. Conclusions Bleeding history，moderate/severe ascites and diabetes history are independent risk factors for esophageal varices recurrence and these patients should be actively followed up and retreated in time.

Esophageal varices；Endoscopic eradication therapy；Relapse；Risk factors

250031 濟南市濟南軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科/全軍肝硬化診療中心

周洋，男，37歲，遼寧醫(yī)學院碩士研究生。主要從事消化內(nèi)鏡診斷與治療學研究。E-mail:1924980410@qq.com

王要軍，E-mail:yaojunwang@188.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.015