鄧元央，黃海能，韋桂源，黃華東，羅起勝，符黃德，李傳玉

β-七葉皂苷鈉對重型腦損傷患者血清腫瘤壞死因子-α的影響①

鄧元央，黃海能，韋桂源，黃華東，羅起勝，符黃德，李傳玉

目的 研究β-七葉皂苷鈉對重型腦損傷患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響及其臨床意義。方法60例重型腦損傷患者分為治療組和對照組各30例，對照組給予神經(jīng)外科常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予β-七葉皂苷鈉。分別于治療前，治療后第1、2、3、5、7天測定血清TNF-α，于治療3個(gè)月后進(jìn)行格拉斯哥結(jié)局量表(GOS)評(píng)分。結(jié)果治療3 d后，治療組血清TNF-α較對照組下降(P＜0.05)；治療3個(gè)月后，治療組GOS評(píng)分優(yōu)于對照組(P＜0.05)。結(jié)論β-七葉皂苷鈉是治療重型腦損傷的有效手段之一，血清TNF-α的動(dòng)態(tài)變化能夠預(yù)測治療結(jié)局。

β-七葉皂苷鈉；重型顱腦損傷；腫瘤壞死因子-α

[本文著錄格式]鄧元央，黃海能，韋桂源，等.β-七葉皂苷鈉對重型腦損傷患者血清腫瘤壞死因子-α的影響[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2014,20(3):259-261.

近年來，關(guān)于β-七葉皂苷鈉(β-aescine sodium)治療重型顱腦損傷已經(jīng)有了相當(dāng)多的基礎(chǔ)和臨床研究，有關(guān)β-七葉皂苷鈉對重型顱腦損傷的治療機(jī)制也逐漸清晰，療效逐漸得到肯定。但很多對β-七葉皂苷鈉療效的評(píng)價(jià)方法復(fù)雜，操作不便，不夠直接，而且費(fèi)用昂貴。尋找一種簡便、準(zhǔn)確、費(fèi)用低廉的評(píng)價(jià)方法是很多同行們多年來的努力方向。檢測經(jīng)過β-七葉皂苷鈉治療的重型腦損傷患者血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的動(dòng)態(tài)變化就是其中之一。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本科2010年12月～2012年12月入院的重型顱腦損傷患者60例，格拉斯哥昏迷評(píng)分(Glasgow Coma Scale,GCS)＜8分，無其他臟器并發(fā)癥或功能衰竭，無低血壓(收縮壓＜90 mmHg)者，均經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)體驗(yàn)及頭顱CT檢查明確診斷。其中男性38例，女性22例，年齡18～65歲。主要損傷類型：硬膜外血腫、硬膜下血腫、腦挫裂傷等。

將60例患者分為治療組和對照組各30例，治療組平均年齡35.5歲，入院時(shí)GCS平均5.3分；閉合性顱腦損傷21例，開放性顱腦損傷9例，車禍傷19例；墜落傷5例，其他損傷6例；經(jīng)CT證實(shí)，各類顱內(nèi)血腫15例，廣泛腦挫裂傷伴顱內(nèi)血腫10例，原發(fā)性腦干損傷3例，彌散性軸索損傷2例；開顱手術(shù)10例。對照組平均年齡35.2歲，入院時(shí)GCS平均5.8分；閉合性顱腦損傷22例，開放性顱腦損傷8例；車禍傷18例，墜落傷6例，其他損傷6例；經(jīng)CT證實(shí)，各類顱內(nèi)血腫16例，廣泛腦挫裂傷伴顱內(nèi)血腫9例，原發(fā)性腦干損傷2例，彌散性軸索損傷3例；開顱手術(shù)11例。兩組間臨床資料、年齡和GCS經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 方法

對照組給予神經(jīng)外科常規(guī)治療：根據(jù)病情給予脫水劑、止血藥、抗生素、腦細(xì)胞營養(yǎng)藥、適量皮質(zhì)激素、促醒藥物及頭部降溫等治療；伴有精神癥狀者給予適量的鎮(zhèn)靜藥或冬眠療法；有手術(shù)指征者行急診手術(shù)。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用β-七葉皂甙鈉(山東綠葉制藥)20 mg加入10%葡萄糖500 ml中，靜脈滴注，每天1次，共10 d。治療期間注意觀察記錄不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者均于治療前及治療后第1、2、3、5、7天，同一時(shí)間抽取靜脈血，采用ELISA方法檢測TNF-α(試劑盒購自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司)。各血清樣本嚴(yán)格按照試劑盒說明操作，在492 nm處測吸光度(OD)值，所有測得的OD值減去空白值后，根據(jù)對倍稀釋后的不同濃度標(biāo)準(zhǔn)品的OD值，在半對數(shù)紙上畫出標(biāo)準(zhǔn)曲線，查出相應(yīng)的TNF-α濃度。

治療3個(gè)月后根據(jù)格拉斯哥結(jié)局量表(GOS)進(jìn)行評(píng)定[1-2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。測量數(shù)據(jù)用(±s)表示，采用兩樣本計(jì)量資料t檢驗(yàn)；分級(jí)比較采用秩和檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 TNF-α

兩組患者治療前和治療后第1、2天，血清TNF-α濃度無顯著性差異(P＞0.05)，但治療后第3、5、7天，治療組血清TNF-α濃度較對照組下降(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清TNF-α比較(pg/ml)

2.2 GOS

治療過程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。兩組治療3個(gè)月后GOS分級(jí)比較有顯著性差異(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療3個(gè)月后GOS分級(jí)比較(n)

3 討論

重型顱腦損傷主要指廣泛性腦挫裂傷、腦干損傷或顱內(nèi)血腫，意識(shí)逐漸加重或出現(xiàn)再昏迷，有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征和生命體征變化，GCS評(píng)分3～8分[3]。

炎癥反應(yīng)是顱腦損傷后病理生理的重要部分，在參與炎癥反應(yīng)的眾多介質(zhì)中，最有影響的是TNF-α。TNF-α是顱腦損傷早期即出現(xiàn)增高的細(xì)胞因子。腦組織缺血缺氧，引起單核-巨噬細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元分泌增加，從而產(chǎn)生大量TNF-α；同時(shí)，創(chuàng)傷可引起免疫功能抑制，體內(nèi)單核細(xì)胞和多核細(xì)胞的吞噬和殺傷能力受損，細(xì)菌、真菌和病毒成分不易清除，在體內(nèi)產(chǎn)生較多的細(xì)菌脂多糖，從而誘導(dǎo)TNF-α的過量釋放。TNF-α的大量生成，進(jìn)一步加劇顱腦損害的發(fā)生。同時(shí)腦組織中的多種酶也會(huì)釋放到細(xì)胞間隙再擴(kuò)散，如腦脊液通過血腦屏障進(jìn)入血液，導(dǎo)致血液中酶活性迅速升高。

TNF-α是由活化細(xì)胞產(chǎn)生的小分子多肽類物質(zhì)。顱腦損傷早期，腦內(nèi)TNF-α迅速表達(dá)，其變化貫穿顱腦損傷全過程。研究顯示，輕型顱腦損傷時(shí)，TNF-α升高可能有利于顱腦損傷的修復(fù)[4]。TNF-α作為啟動(dòng)因素引起顱腦損傷后繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，參與炎癥反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展的全過程，引發(fā)二次腦損傷。在腦創(chuàng)傷，尤其是重型腦創(chuàng)傷中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生大量TNF-α等炎性細(xì)胞因子，在腦損傷后具有損傷與修復(fù)雙重作用，但在急性期損害作用是主要的，是介導(dǎo)繼發(fā)性腦損害的神經(jīng)毒性物質(zhì)，常導(dǎo)致局部和廣泛性的腦組織二次損害[5]。王琪通過對顱腦損傷患者早期血清TNF-α測定，發(fā)現(xiàn)TNF-α在腦損傷過程中發(fā)揮著重要作用，是評(píng)價(jià)顱腦損傷早期炎癥損傷程度的重要生化指標(biāo)之一[6]。

關(guān)于β-七葉皂苷鈉治療腦損傷的機(jī)制和應(yīng)用，已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐中廣泛展開研究。β-七葉皂苷鈉的主要成分是七葉皂苷，從中藥婆羅子中提取，含多酯鍵三萜皂，生物半衰期30 h左右。它能拮抗三磷酸腺苷(ATP)含量下降，下調(diào)TNF-α的表達(dá)，減少磷脂酶A2釋放，阻止白細(xì)胞介素(IL)-6、細(xì)胞間黏附因子-1和E2-選擇素的釋放，抑制腦缺血再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞的遷移和黏附，從而減少血管滲出，達(dá)到降低顱內(nèi)壓和減輕腦水腫的目的。β-七葉皂苷鈉能促使機(jī)體提高促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和潑尼松血漿濃度，促進(jìn)前列腺素-2α的分泌，拮抗前列腺素E1、緩激肽與5-羥色胺等炎性物質(zhì)造成的毛細(xì)血管及淋巴管通透性增加，從而達(dá)到降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫的目的[7]。其脫水作用緩慢、溫和，早期應(yīng)用可促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)。

為了進(jìn)一步探討β-七葉皂苷鈉的治療機(jī)制和療效，本研究利用TNF-α這一敏感指標(biāo)，從臨床角度進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組TNF-α隨著治療時(shí)間增加而降低，從第3天開始與對照組比較有顯著性差異，從一個(gè)側(cè)面反映了β-七葉皂苷鈉對重型顱腦損傷的療效。另一方面，從TNF-α的角度分析，我們認(rèn)為β-七葉皂苷鈉治療可能是通過抑制TNF-α釋放，減輕神經(jīng)元損傷和腦水腫，增強(qiáng)神經(jīng)元對腦外傷的耐受性，進(jìn)而在外傷早期具有腦保護(hù)作用。

作為主要炎性細(xì)胞因子的TNF-α在顱腦損傷后的作用己經(jīng)被各種實(shí)驗(yàn)研究所證明。周鵬等發(fā)現(xiàn)，TNF-α參與急性顱腦損傷后炎性反應(yīng)過程，血清中TNF-α含量在顱腦損傷后明顯升高，與顱腦損傷程度呈正相關(guān)，并可能在繼發(fā)性腦損害中起重要作用[8]。有研究表明，顱腦損傷患者血清中TNF-α和IL-1β水平明顯增高，在一定程度上可反映病情嚴(yán)重程度和顱內(nèi)壓的變化[9]。β-七葉皂苷鈉對顱內(nèi)高壓有穩(wěn)定的降壓作用；與甘露醇合用，避免甘露醇致急性腎衰竭及嚴(yán)重水電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生，還對消除腦水腫、降低顱內(nèi)壓有顯著作用，而且可修復(fù)腦組織，恢復(fù)腦功能，促使患者早日康復(fù)[10]。顱腦外傷后，TNF-α大量表達(dá)與釋放，在腦水腫的形成、血腦屏障的破壞，以及神經(jīng)元的變性壞死中起了極其重要的作用。因此，檢測顱腦損傷患者血清TNF-α水平，對了解病情、判斷病情的輕重、提示預(yù)后，有十分重要的臨床價(jià)值。

通過本課題的研究，進(jìn)一步支持了β-七葉皂苷鈉對重型顱腦損傷患者的治療作用，同時(shí)也明確了臨床上可以通過檢測血清TNF-α來評(píng)定患者的治療效果；而且檢測費(fèi)用低廉，操作方便，對患者創(chuàng)傷小，容易推廣應(yīng)用，特別容易在基層單位開展。相對其他的檢測方法和手段更為簡便易行。隨著研究的深入，準(zhǔn)確率相信也能得到進(jìn)一步提高，因此認(rèn)為是評(píng)價(jià)重型腦損傷患者傷情及預(yù)后的客觀指標(biāo)之一。

[1]Guerra WK,Gaab MR,Dietz H,et al.Surgical decompression for traumatic brain swelling:indications and results[J].J Neurosurg,1999,90(2):187-196.

[2]呂立權(quán),江基堯.標(biāo)準(zhǔn)外傷大骨瓣開顱術(shù)在重型顱腦損傷救治中的應(yīng)用[J].國外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊,2002,2 (3):204-206.

[3]侯庭宏.重型顱腦損傷的治療[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,7(17): 129-130.

[4]Folkersma H,Brevé JJ,Tilders FJ,et al.Cerebral microdialysis of interleukin(IL)-1beta and IL-6:extraction efficiency and production in the acute phase after severe traumatic brain injury in rats[J].Acta Neurochir(Wien),2008,150(12):1277-1284.

[5]鄧元央,趙邦.腫瘤壞死因子與顱腦損傷的關(guān)系研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué),2009,37(3):338-340.

[6]王琪.顱腦損傷患者早期血清IL-1β和IL-6及TNF-α測定的臨床意義[J].河北醫(yī)藥,2010,32(19):2709-2710.

[7]夏啟良,吳成濤.β-七葉皂苷鈉聯(lián)合常規(guī)治療腦出血156例療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2005,21(7):27.

[8]周鵬,袁志誠,李巧玉,等.顱腦損傷后血清TNF-α和IL-10的含量變化及意義[J].臨床神經(jīng)外科雜志,2008,5(2):83-85.

[9]劉平,丁愛華,周小毛.顱腦損傷患者血清TNF-α和IL-1β水平與顱內(nèi)壓的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2009,47(17):10-22.

[10]鄧元央,黃海能,韋桂源,等.β-七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療重型顱腦損傷的療效觀察[J].中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(7c): 2484-2486.

Effect of β-aescine Sodium on Tumor Necrosis Factor α in Severe Traumatic Brain Injury

DENG Yuan-yang,HUANG Hai-neng, WEI Gui-yuan,et al.Neurosurgery Department,Affiliated Hospital,Youjiang Medical College for Nationality,Baise 533000,Guangxi,China

ObjectiveTo study the effect of β-aescine sodium on tumor necrosis factor α(TNF-α)in patient with severe traumatic brain injury and the clinical significance.Methods60 patients with severe traumatic brain injury were divided equally into control group(n= 30)and treatment group(n=30),who accepted routine therapy and further β-aescine sodium respectively.The serum TNF-α was determined before and 1 d,2 d,3 d,5 d and 7 d after treatment.The patients were assessed with Glasgow Outcome Scale(GOS)3 months after treatment.ResultsThere was significant difference of serum TNF-α between treatment group and control group since 3 d after treatment(P＜0.05).The score of GOS was better in the treatment group than in the control group 3 months after treatment(P＜0.05).Conclusionβ-aescine sodium is effective on severe traumatic brain injury.Level of TNF-α may be related with the outcome of patients with severe traumatic brain injury.

β-aescine sodium;severe traumatic brain injury;tumor necrosis factor α

R651.1

A

1006-9771(2014)03-0259-03

2013-09-04

2013-10-17)

廣西衛(wèi)生廳科研立項(xiàng)課題(No.Z2010088)。

右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，廣西百色市533000。作者簡介：鄧元央(1972-)，男，瑤族，廣西百色市人，教授，主任醫(yī)師，主要研究方向：顱腦損傷救治與康復(fù)。

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.03.016