邱麗筠 俞淑文 于克煒

（山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250013）

聚合物膠束在提高抗腫瘤療效中的研究進(jìn)展

邱麗筠 俞淑文 于克煒

（山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250013）

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的一類(lèi)疾病。功能化的聚合物膠束作為一種新型的納米給藥系統(tǒng)在口服、靜脈注射給藥治療腫瘤中發(fā)揮著重要的作用。本文從口服給藥以及靜脈給藥兩個(gè)方向分別探討了生物黏附膠束，主動(dòng)靶向膠束，pH敏感膠束，溫度敏感膠束以及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥膠束在提高抗腫瘤療效中的重要作用以及最新研究進(jìn)展。

聚合物膠束；功能化修飾；抗腫瘤；口服給藥；靜脈給藥

近年來(lái)，惡性腫瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的一類(lèi)疾病。目前臨床上治療惡性腫瘤的主要途徑包括化療、放療和手術(shù)切除療法，其中化療應(yīng)用于腫瘤治療的全過(guò)程，是治療腫瘤最常用的方式[1]。化療最主要的給藥途徑為口服給藥和靜脈注射給藥。然而，目前存在的化療藥物分子量普遍較低且疏水性較強(qiáng)，使得化療藥物在體內(nèi)半衰期短，選擇性低，生物利用度低甚至產(chǎn)生多藥耐藥（multidrug resistence，MDR）等現(xiàn)象[2-3]。

近些年來(lái)，納米給藥系統(tǒng)的研究愈發(fā)深入，目前比較常用的新型給藥系統(tǒng)有納米粒、囊泡、脂質(zhì)體、膠束等[4]。其中，聚合物膠束（polymeric micelles，PMs）作為一種多功能納米技術(shù)在難溶性藥物的遞送研究中獲得了巨大的關(guān)注[5,6]。鑒于其納米級(jí)別的粒徑，對(duì)疏水藥物的強(qiáng)增溶能力以及藥物的靶向性運(yùn)輸?shù)忍匦?，聚合物膠束在遞送藥物過(guò)程中能夠使藥物保持良好的生物藥劑學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性，進(jìn)而在增加化療特異性、耐受性和治療指數(shù)方面具有良好的應(yīng)用前景[7]。在本綜述中，我們將從口服給藥以及靜脈給藥兩個(gè)方面探索聚合物膠束在提高腫瘤治療效果中的研究進(jìn)展。

1 聚合物膠束的形成

聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物在水性介質(zhì)中自發(fā)形成的一種粒徑通常＜100 nm的核殼結(jié)構(gòu)[8,9]。這一自發(fā)過(guò)程需要在嵌段共聚物的濃度升高至某一特定濃度即臨界膠束濃度 （critical micelle concentration，CMC）時(shí)才會(huì)出現(xiàn)。當(dāng)達(dá)到臨界膠束濃度時(shí)，嵌段共聚物的疏水端會(huì)聚集成團(tuán)形成疏水內(nèi)核，降低與水分子的相互作用，最終導(dǎo)致類(lèi)似于囊泡結(jié)構(gòu)或是核殼結(jié)構(gòu)的形成（圖1）。

聚合物膠束作為疏水性藥物的載體，提高抗腫瘤療效主要?dú)w其于核殼結(jié)構(gòu)。聚合物膠束疏水性?xún)?nèi)核主要是嵌段共聚物的疏水端通過(guò)疏水作用力形成的，而帶電性的嵌段共聚物則可以通過(guò)靜電結(jié)合力結(jié)合相反電荷的大分子，進(jìn)而形成聚離子膠束（polyion complex micelles，PIC）[10]，對(duì)疏水藥物起到保護(hù)作用。另一方面，聚合物膠束的親水性外殼是通過(guò)嵌段共聚物的親水嵌段形成的，親水外殼能夠顯著的影響膠束的體內(nèi)行為，尤其是在膠束的空間穩(wěn)定性以及與細(xì)胞的相互作用方面具有重要作用[11]。

2 聚合物膠束在口服給藥抗腫瘤領(lǐng)域中的研究進(jìn)展

口服給藥是目前首選的一種給藥方式，這主要是因其簡(jiǎn)單、方便、患者易于接受等特點(diǎn)，尤其是在需要重復(fù)給藥的腫瘤治療中，口服給藥更顯現(xiàn)出其巨大優(yōu)勢(shì)[12]。目前上市的所有藥物中超過(guò)60%為口服產(chǎn)品，充分證明了口服給藥的巨大應(yīng)用前景。

2.1 口服給藥在抗腫瘤治療中的屏障

藥物口服吸收的主要部位是小腸，但藥物口服后必須首先經(jīng)過(guò)胃腸道（gastro-intestinal，GI）黏液中各種酶以及化學(xué)環(huán)境的破壞、降解，接著透過(guò)小腸上皮細(xì)胞的黏液層[13]，因此生物利用度低是限制口服給藥應(yīng)用和發(fā)展的主要因素?？诜幬锏纳锢枚戎饕Q于藥物自身的性質(zhì)和生理環(huán)境。藥物自身性質(zhì)如在胃的酸性環(huán)境中藥物穩(wěn)定性，黏膜滲透性，在黏液中的溶解度等，而生理環(huán)境如局部pH，吸收表面積，酶活性等均會(huì)影響藥物的吸收[14]。

圖1 兩親性嵌段共聚物在水性環(huán)境中自發(fā)形成聚合物膠束示意圖[5]

2.2 聚合物膠束提高口服抗腫瘤藥物的生物利用度

聚合物膠束相對(duì)于傳統(tǒng)的表面活性劑膠束而言具有更低的CMC值，使得聚合物膠束穩(wěn)定性較高。給藥稀釋條件下，聚合物膠束依然能夠很好的保持其核殼結(jié)構(gòu)，避免藥物在到達(dá)靶區(qū)之前遭到破壞。與此同時(shí)聚合物膠束在時(shí)間和空間上的控釋作用，都潛在的增加了藥物的吸收程度，為口服給藥提供了一個(gè)良好的發(fā)展方向。

2.2.1 口服pH敏感膠束

口服給藥途徑中，胃腸道pH由強(qiáng)酸性的胃部環(huán)境（pH 1.0～2.5）變化到中性甚至弱堿性的小腸環(huán)境（pH 5.1～7.8），這一pH變化可被有效應(yīng)用到口服pH響應(yīng)的聚合物膠束制備中。如圖2所示，在眾多形成聚合物膠束的載體材料中，含有酸性基團(tuán)內(nèi)核的單體材料在胃部環(huán)境低pH條件下不帶電荷呈疏水特性，維持疏水內(nèi)核；在小腸環(huán)境高pH條件下呈負(fù)電，聚合物材料之間靜電斥力的增加最終導(dǎo)致膠束的解離，實(shí)現(xiàn)藥物的釋放[15]。目前已有很多文獻(xiàn)報(bào)道指出，在載體材料疏水嵌段嵌合諸如L-組氨酸，叔胺等基團(tuán)能夠在特定pH條件下增強(qiáng)其親水性，從而實(shí)現(xiàn)聚合物膠束藥物在特異環(huán)境的控釋[16]。

圖2 口服pH 敏感聚合物膠束在不同生理環(huán)境下的聚合及解聚示意圖[16]

S.Kim等[17]就曾推測(cè)，含有酸性基團(tuán)的聚合物膠束在小腸環(huán)境中穩(wěn)定性會(huì)降低從而實(shí)現(xiàn)疏水藥物在小腸部位的快速釋放。為驗(yàn)證這一假設(shè)，他們以紫杉醇（paclitaxel，PTX）為模型藥物，并合成了一種含有羧酸基團(tuán)修飾的新型pH敏感嵌段共聚物材料（PEG-b-VBODENA），用以驗(yàn)證該pH 敏感聚合物膠束中PTX在不同pH條件下的釋放特性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PTX的釋放明顯受到介質(zhì)中pH的影響，當(dāng)pH升高至pKa值時(shí)，聚合物膠束會(huì)迅速解離，從而大量釋放藥物。 經(jīng)羧酸基團(tuán)修飾的PTX-聚合物膠束在模擬小腸環(huán)境中（pH=6.5）12 h內(nèi)釋放完全，而未經(jīng)修飾的膠束釋放速率明顯降低。因此，在該項(xiàng)研究中pH 敏感聚合物膠束能夠控制PTX的釋放，提高小腸部位PTX濃度，進(jìn)而提高口服給藥時(shí)PTX的生物利用度。

2.2.2 口服生物黏附膠束

口服給藥的納米載體需要黏附于胃腸道黏膜層并透過(guò)黏膜層才能得以吸收。一般而言，黏膜組織表面覆蓋有一層致密的粘彈性組織，這一保護(hù)層能夠?qū)⑽改c道途徑中外源性粒子迅速移除，這一特有的清除機(jī)制能夠顯著降低藥物的吸收[18]。生物黏附性膠束主要通過(guò)以下三個(gè)方面實(shí)現(xiàn)口服藥物生物利用的提高：首先，提高藥物在黏膜處的滯留，并最終提高在胃腸道途徑中的滯留時(shí)間；其次，生物黏附材料可以膨脹，填充黏膜表面的縫隙，有助于提高與小腸黏膜接觸的表面積，增強(qiáng)與黏膜表面作用；最后，生物黏附性可將聚合物膠束特異性的黏附于靶區(qū)，提高局部藥物濃度[19]。

羧甲基纖維素、海藻酸鹽、殼聚糖（chitosan，CS）及其衍生物等是常用的安全性較高的生物黏附材料。其中殼聚糖是一個(gè)眾所周知的天然陽(yáng)離子聚合物，在低于pH 6.5環(huán)境下，CS具有正電性能夠與腸黏膜上的糖蛋白產(chǎn)生靜電作用，進(jìn)而產(chǎn)生生物黏附性。除此之外，F(xiàn)rancis，M.F.研究組發(fā)現(xiàn)將環(huán)保霉素包封于葡聚糖或羥丙基纖維素生物黏附膠束內(nèi)能夠?qū)⑵淠B透性分別提高1.5、3倍，進(jìn)而提高環(huán)保霉素口服生物利用度[20]。

3 聚合物膠束在靜脈給藥抗腫瘤領(lǐng)域中的研究進(jìn)展

與口服給藥相比，靜脈注射能夠避免胃腸道環(huán)境對(duì)藥物的破壞以及肝臟的首過(guò)效應(yīng)，使得藥物能夠直接進(jìn)入血液循環(huán)，迅速發(fā)揮藥效[21]。另外在一些危重腫瘤患者無(wú)法自行給藥時(shí)，靜脈注射給藥在化療過(guò)程中作用尤為突出。

3.1 靜脈注射給藥在抗腫瘤領(lǐng)域中存在的問(wèn)題

聚合物膠束能夠提高抗腫瘤藥物的溶解度，降低被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬的概率，延長(zhǎng)藥物半衰期，進(jìn)而提高藥物的抗腫瘤效果[22]。但不容忽視的是，傳統(tǒng)聚合物膠束在遞送抗腫瘤藥物時(shí)依然存在選擇性低，特異性差，容易出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象等缺陷[2,3]。針對(duì)上述缺陷，對(duì)聚合物膠束進(jìn)行多功能修飾提高其靶向性，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥便顯得尤為重要。

3.2 聚合物膠束提高靜注給藥抗腫瘤療效

3.2.1 主動(dòng)靶向膠束

主動(dòng)靶向主要是將配體連接于膠束表面，利用生物特異性相互作用提高藥物遞送至靶區(qū)的效率。目前常用的一些配體有單克隆抗體，葉酸、黃體-激素釋放激素，表皮生長(zhǎng)因子或α2-糖蛋白[23]。這些配體可以特異性結(jié)合在快速分化的腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的受體上。

NGR（天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸，asparagines-glycine-arginine）是一種靶向于腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的配體，近年來(lái)受到科研工作者的廣泛關(guān)注。Simnick等[24]利用NGR對(duì)自組裝膠束外殼進(jìn)行修飾。體內(nèi)腫瘤靶向性研究表明，NGR功能化的自組裝膠束能夠選擇性地作用于腫瘤新生血管上皮細(xì)胞特異過(guò)量表達(dá)的CD13受體，在腫瘤組織中血管外聚集的納米粒子要明顯多于正常組織血管外聚集的納米粒子。除此之外，北京大學(xué)張強(qiáng)課題組[25]也曾利用NGR修飾載多西他賽的聚合物膠束，并發(fā)現(xiàn)游離的NGR能夠顯著抑制NGR修飾的載多西他賽膠束的細(xì)胞攝取，充分證明了該膠束是通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用而被攝取的。上述案例表明，利用NGR修飾的聚合物膠束能夠通過(guò)受體-配體特異性作用實(shí)現(xiàn)其靶向性，降低非特異習(xí)性組織損傷。

3.2.2 pH敏感膠束

與口服給藥不同，靜脈注射給藥時(shí)，因血液和組織呈中性（pH為7.23），而腫瘤組織顯弱酸性（pH 約為6.8），pH敏感聚合物膠束可以利用腫瘤部位弱酸性特點(diǎn)將抗腫瘤藥物靶向遞送至腫瘤組織后得以釋放。如圖3所示，在兩親性嵌段共聚物中，形成內(nèi)核的疏水端若含有堿性基團(tuán)如胺類(lèi)則會(huì)在高pH條件下呈現(xiàn)非電離狀態(tài)，具備疏水特性，而當(dāng)pH降低時(shí)，堿性接團(tuán)質(zhì)子化，膠束發(fā)生解離，迅速釋放藥物[26]。

董俊興課題組通過(guò)合成聚己內(nèi)酯-聚甲基丙烯酸-N，N-二乙氨基乙酯-聚乙二醇嵌段共聚物（PDC），制備了載紫杉醇的pH敏感共聚物膠束，并評(píng)價(jià)其抗腫瘤藥效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)在低pH值（pH 6.5）環(huán)境下，膠束的釋藥速率比中性環(huán)境中快，累積釋放率高，對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果好。上述結(jié)果說(shuō)明pH敏感共聚物膠束有良好的pH敏感釋藥特點(diǎn)和抗腫瘤細(xì)胞藥效，有望成為理想的抗腫瘤藥物靶向載體。目前在靜脈給藥中常用的一些pH敏感材料還有聚磺酰胺，聚（β-氨基），腙鍵等[27]。

圖3 靜注pH 敏感聚合物膠束作在不同生理環(huán)境下的聚合及解聚示意圖[16,28]

3.2.3 溫度敏感膠束

將溫度敏感分子嵌合在聚合物膠束上使之具有溫度敏感性是近年來(lái)聚合物膠束研究的一個(gè)重要發(fā)展方向。聚合物膠束的穩(wěn)定性與去穩(wěn)定性受環(huán)境溫度所影響，這一特性使得聚合物膠束在藥物遞送過(guò)程經(jīng)過(guò)被加熱的靶器官時(shí)，局部的高溫（41～42 ℃）能夠促使膠束形態(tài)功能發(fā)生變化從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的靶向釋放（圖4）[28,29]。

圖4 以PNIPAAm為親水外殼材料形成的溫度敏感聚合物膠束在不同溫度下的藥物釋放[31]

在眾多的溫敏高分子材料中，聚-（N異丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）是目前研究較為廣泛的一種。PNIPAm 具有較低的臨界溶解溫度（critical solution temperature，LCST），在共聚物結(jié)構(gòu)中常用作親水鏈段以形成具有溫敏性的環(huán)境響應(yīng)性膠束[30]。PNIPAm的LCST在32 ℃左右，其水溶性在此溫度范圍很窄的區(qū)域內(nèi)會(huì)發(fā)生明顯的變化：如圖4所示，低于LCST時(shí)，酰胺基與水可形成較強(qiáng)的氫鍵，使鏈在水中伸展，高度水化的聚合物鏈覆蓋在膠束表面，阻止他們同蛋白與細(xì)胞的相互作用；高于LCST時(shí)，水分子與酰胺基團(tuán)的氫鍵作用力減弱，聚合物鏈從舒展?fàn)顟B(tài)變?yōu)榫砬湛s狀態(tài)從而產(chǎn)生相分離，脫水的聚合物鏈增加了膠束表面的疏水性，引起膠束表面的裸露，從而使藥物釋放出來(lái)[31]。

Yang課題組[32]以PNIPAAm作為載體材料對(duì)聚合物膠束進(jìn)行了功能化修飾。該課題組用 （P（NIPAAm-co-DMAAm）與不同長(zhǎng)度的PLGA進(jìn)行嵌段連接，合成了不同分子量的（P（NIPAAm-co-DMAAm）-b-PLGA。在此兩親性載體材料中，P（NIPAAm-co-DMAAm）形成膠束親水外殼而PLGA形成疏水內(nèi)核裝載抗腫瘤藥物多柔比星（DOX）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：載藥膠束在37 ℃，含有血清的PBS溶液中保持穩(wěn)定；當(dāng)孵育溫度高于體溫（39.5 ℃）時(shí)膠束去穩(wěn)定，從而加速DOX的釋放，增強(qiáng)載藥膠束的細(xì)毒性。

3.2.4 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥膠束

藥物到達(dá)靶部位后除了能夠被攝取外，還有可能被細(xì)胞表面存在的外排泵泵出細(xì)胞，降低抗腫瘤效果。在這些外排轉(zhuǎn)運(yùn)體中，最廣為人知的就是P-糖蛋白（P-gp）。目前為止，已確認(rèn)的被P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)的抗腫瘤藥物（P-gp 底物）包括長(zhǎng)春花堿類(lèi)和紫杉烷類(lèi)等[33]。鑒于此，抑制細(xì)胞表面P-gp的活性也是提高抗腫瘤效果的重要方式。

復(fù)旦大學(xué)方曉玲課題組對(duì)普朗尼克材料在逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的功能上進(jìn)行了比較深入的研究。課題組人員采用薄膜水化法制備了載紫杉醇Pluronic P123/F127混合膠束（PF-PTX），發(fā)現(xiàn)普朗尼克膠束可影響線(xiàn)粒體膜電勢(shì)的變化，降低胞內(nèi)ATP含量，進(jìn)而削弱P-gp外排作用，因此使得在多藥耐藥腫瘤細(xì)胞中，PF-PTX的IC50值要顯著低于Taxol和PTX溶液[34]。另一種重要的逆轉(zhuǎn)MDR作用的聚合物材料為T(mén)PGS。TPGS是天然維生素E的一種水溶性衍生物，它是由維生素E的琥珀酸鹽與PEG通過(guò)酯化作用形成的。馮思慎課題組在過(guò)去的近十年中對(duì)TPGS在納米醫(yī)學(xué)的應(yīng)用進(jìn)行了比較深入的研究，包括基于TPGS的前藥，膠束，脂質(zhì)體和TPGS共聚物納米顆粒。其研究表明，TPGS可顯著提高藥物的溶解度和滲透性，促進(jìn)藥物的持續(xù)釋放和靶向給藥[35]。除此之外，Yung課題組[36]為提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物DOX的敏感性，在聚乙二醇-聚乳酸-葉酸膠束（PLGA-PEG-FOL）的制備過(guò)程中添加了TPGS。細(xì)胞攝取研究表明：與無(wú)TPGS的膠束相比，TPGS混合膠束對(duì)耐藥癌細(xì)胞有較高的細(xì)胞攝取；以P-gp底物羅丹明作為模型藥物進(jìn)行攝取研究發(fā)現(xiàn)，TPGS混合膠束能夠增加羅丹明在Caco-2細(xì)胞的細(xì)胞攝取。以上數(shù)據(jù)均表明TPGS混合膠束作為P-糖蛋白抑制劑能減少藥物外排，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，提高抗腫瘤效果。

4 小結(jié)與展望

聚合物膠束在口服給藥以及靜脈給藥中均已展現(xiàn)出良好的發(fā)展勢(shì)頭，為腫瘤的治療提供了一個(gè)新的研究方向。在今后研究中，為減少給藥劑量，降低毒副作用以及提高抗腫瘤療效，聯(lián)合用藥是大勢(shì)所趨。聚合物膠束親水外殼可以化學(xué)連接水溶性藥物，而膠束內(nèi)核可以包封疏水藥物從而實(shí)現(xiàn)聯(lián)合用藥，這為聚合物膠束在抗腫瘤領(lǐng)域的提供了一個(gè)光明的應(yīng)用前景。

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Polymeric Micelles for Enhancing Antitumor Effect

QIU Li-yun, YU Shu-wen, YU Ke-wei
(Affiliated Jinan Central Hospital of Shangdogn University, Jinan 250013, China)

Malignant tumor is A kind of disease that seriously threated to human health. Functionalized polymeric micelles (PMs), A promising new drug delivery system, has been playing an important role in the treatment of tumor both in oral admistration and intravenous administration. In this article, we focused our attention on bioadhesive PMs, active targeting PMs, pH-sensitive PMs, thermosensitive PMs and reverse multidrug resistance (MDR) PMs, discussing the important role and the latest research progress from the two aspects of oral and intravenous administration.

Polymeric micelles; Functional modification; Anti-tumor; Oral administration; Intravenous administration

R979.1

A

1671-8194（2014）23-0072-04