郭冠芬　張秀薇　劉玉華等

[摘要] 目的 探討二甲雙胍、格列美脲對早期糖尿病腎病患者組織纖溶酶原激活劑（t-PA）及纖溶酶原激活物抑制劑-1（ PAI-1）水平的影響。 方法 60例早期糖尿病腎病患者分為兩組，分別接受格列美脲、二甲雙胍治療，比較兩組治療3個月前后患者血糖控制情況及血t-PA、PAI-1水平的變化。 結果 與治療前相比，治療后兩組患者的FPG、HOMA指數(shù)均明顯下降， 血T-PA水平明顯升高，同時血PAI-1水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 二甲雙胍、格列美脲對早期糖尿病腎病患者除改善血糖控制外，還能改善患者的纖溶系統(tǒng)功能。

[關鍵詞] 格列美脲；二甲雙胍；糖尿病腎??；纖溶酶原激活劑抑制物-1；組織纖溶酶原激活劑

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）11-0138-02

[Abstract] Objective To study the effects of metformin and glimepiride on tissue-type plasminogen activator（t-PA ）and plasminogen activator inhibitor 1（PAI-1） in early diabetic nephropathy（DN） patients. Methods Sixty DN patients were divided into two groups and received glimepiride or metformin trearment respectively for 3 months. The glycemic control and the level of serum t-PA and PAI-1 before and 3 months after treatment were observed. Results After 3 months with metformin or glimepiride treatment， the FPG level and HOMA index were significantly lower， and there was significant promotion in the level of serum t-PA and reductions in the level of serum PAI-1. Conclusion Both glimepiride and metformin can improve glycemic control and plasminogen activity in early DN patients.

[Key words] Glimepiride； Metformin； Diabetic nephropathy； Plasminogen activator inhibitor 1；Tissue-type plasminogen activator

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病的一種常見的并發(fā)癥，已成為西方國家終末期腎病最常見的病因[1]。有文獻指出，糖尿病腎病可出現(xiàn)低纖溶狀態(tài)，主要是因為纖溶酶原激活劑抑制物1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）增高所致[2]。格列美脲及二甲雙胍是兩類不同的降糖藥物，有研究指出，格列美脲及二甲雙胍均能夠改善糖尿病患者的纖溶功能[3，4]。因此，本研究選擇早期DN患者為研究對象，以探討格列美脲及二甲雙胍對DN患者纖溶酶原活性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年6月～2013年6月在本院診斷的60例DN患者，均為內分泌科患者，符合1999年WHO糖尿病診斷標準，并參照國際通用Mogensen分期標準，結合臨床診斷為DNⅠ、Ⅱ期（尿蛋白排泄率<20μg/min），兩組患者就診前均口服α-糖苷酶抑制劑等藥物，拒絕使用胰島素，空腹血糖控制在（7.8～9.8）mmol/L。全部患者1個月內均未使用抗凝、促纖溶類藥物，均除外泌尿系感染、腎炎、心力衰竭及其他嚴重軀體疾病。其中男38例，女22例，年齡（53.1±10.6）歲，糖尿病病程（7.7±3.6）年。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有受試者入組后均禁食8～12h，第二天早晨7點時空腹取靜脈血，測空腹血糖（FPG）、胰島素水平、組織纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，t-PA）和PAI-1濃度。血糖及胰島素檢測在本院臨床檢驗中心完成。t-PA、PAI-1活性測定采用發(fā)色低物法。采用HOMA （homeostasis model assessment）指數(shù)作為評價胰島素抵抗的指標，該指標的計算公式為：胰島素（mIU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5[5]。60例DN患者隨機分為兩組，每組30例，兩級患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。全部病例合理飲食、適當運動及α-糖苷酶抑制劑治療等。格列美脲組給予亞莫利，每次1～4mg，每天1次，早餐前服用，共3個月；二甲雙胍組給予二甲雙胍0.5mg，每天1～4次，共3個月。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)以（x±s）表示，兩組治療前后比較用配對t檢驗，兩組間的均值比較用獨立樣本t檢驗，P<0.5為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者年齡、糖尿病病程、FPG及HOMA指數(shù)均無明顯差異（P>0.O5），治療前兩組的血t-PA及PAI-1水平也無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。經3個月治療后，兩組患者的FPG較治療前均明顯下降（t1=2.980，t2=2.892，P均<0.01），但兩組間FPG比較無明顯差異（t=0.625，P>0.O5）；兩組HOMA指數(shù)較治療前均明顯下降（t1=3.236，t2=3.358，P均<0.01），但兩組間比較卻無顯著差異（t=0.611，P>0.05）。兩組治療后纖溶系統(tǒng)指標t-PA活性有明顯上升（t1=3.372，t2=3.015，P均<0.01），但兩組間無統(tǒng)計學差異（t=0.581，P>0.05）；PAI-1明顯下降（t1=4.524，t2=4.621，P均<0.01），但兩組間亦無顯著差異（t=0.608，P>0.05）。見表1。endprint

3 討論

格列美脲是第三代磺脲類長效降糖藥，它不僅促進第二時相的胰島素分泌，而且促進第一時相的胰島素分泌，增加周圍組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍通過抑制肝臟糖異生、促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用等機制降低血糖。本研究結果提示，格列美脲及二甲雙胍兩組治療后空腹血糖均明顯降低，評價胰島素抵抗的HOMA指數(shù)也有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示格列美脲及二甲雙胍對DN患者均具有良好的血糖控制作用。

DN是糖尿病主要的嚴重慢性微血管并發(fā)癥之一。DN的病理表現(xiàn)主要是毛細血管基底膜增厚及腎小球和腎小管間質細胞外基質（ECM）積聚，最終導致腎小球硬化。DN的發(fā)生除與高血糖、高血壓、吸煙等因素密切相關外，尚與纖溶系統(tǒng)功能受損等有關[6]。機體通過纖溶系統(tǒng)清除血管內形成的纖維蛋白，但又通過抗纖溶系統(tǒng)使血液中的纖溶酶不致處于過高的狀態(tài)，使纖溶和抗纖溶兩系統(tǒng)處于動態(tài)平衡。t-PA主要功能是將纖溶酶原裂解使之激活為具有活性的纖溶酶，使纖維蛋白及時溶解，而PAI-1主要是拮抗t-PA的活性，兩者對維持纖溶系統(tǒng)功能正常均十分重要[7]。t-PA激活能降解ECM的基質金屬蛋白酶，PAI-1則可阻礙ECM降解，促進纖維蛋白沉積和ECM沉積，引起和加重腎小球硬化[8]。另有研究顯示，DN時患者血漿PAI-1水平會升高，這就導致纖溶系統(tǒng)活性降低，纖維蛋白清除障礙，出現(xiàn)血管狹窄閉塞，引起腎血流動力學改變，加重了血管內皮細胞損傷，使其減少合成和釋放t-PA[9]。有多項研究[3，10]提示，格列美脲能改善初診2型糖尿病患者的纖溶活性。顧經宇等[3]研究也發(fā)現(xiàn)，對哺乳婦女合并糖尿病時應用二甲雙胍除控制血糖外，還有明顯降低PAI-1的作用，改善患者的高凝狀態(tài)。因此我們選擇早期DN患者為此次研究對象，結果發(fā)現(xiàn)格列美脲及二甲雙胍能顯著地提高早期DN患者t-PA活性，降低PAI-1的水平，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究結果表明格列美脲及二甲雙胍除能良好控制血糖外，還能有效改善DN患者失衡的纖溶功能，更好地保護患者的腎功能。

[參考文獻]

[1] Wu CJ. Gastroesophageal reflux diease and progressive nephropathy after improving glycemic control in an adolesoent with diabetic dwarfism[J]. Diabetes Care，2002，25（2）：401-402.

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[5] 張家慶. HOMA2-IR是個較好的胰島素抵抗指數(shù)[J]. 中華內分泌代謝雜志，2005，21（4）：304-305.

[6] 趙龍，關廣聚. 糖尿病腎病發(fā)病機制研究進展[J]. 中華腎臟病雜志，2013，29（7）：554-558.

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[8] Goldberg HJ，Scholey J，fantus IG，et a1. Glucosamine activates the plasminogen activator inhibitor 1 gene promoter through Sp1 DNA binding sites in glomerular mesangial cells[J]. Diabetes，2000，49（5）：863-871.

[9] He G，Bruun JM，Lihn AS，et a1. Stimulation of PAI-1 and adipokines by glucose in human adipose tissue in vitro[J]. Biochem and Biophy Res Commun，2003，310（3）：878-883.

[10] 黃秋霞，杜巍，劉玉華. 亞莫利對初診2型糖尿病患者血糖、血脂、胰島素抵抗和纖溶活性的影響[J]. 中國動脈硬化雜志，2007，15（7）：506-508.

（收稿日期：2014-01-06）endprint

3 討論

格列美脲是第三代磺脲類長效降糖藥，它不僅促進第二時相的胰島素分泌，而且促進第一時相的胰島素分泌，增加周圍組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍通過抑制肝臟糖異生、促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用等機制降低血糖。本研究結果提示，格列美脲及二甲雙胍兩組治療后空腹血糖均明顯降低，評價胰島素抵抗的HOMA指數(shù)也有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示格列美脲及二甲雙胍對DN患者均具有良好的血糖控制作用。

DN是糖尿病主要的嚴重慢性微血管并發(fā)癥之一。DN的病理表現(xiàn)主要是毛細血管基底膜增厚及腎小球和腎小管間質細胞外基質（ECM）積聚，最終導致腎小球硬化。DN的發(fā)生除與高血糖、高血壓、吸煙等因素密切相關外，尚與纖溶系統(tǒng)功能受損等有關[6]。機體通過纖溶系統(tǒng)清除血管內形成的纖維蛋白，但又通過抗纖溶系統(tǒng)使血液中的纖溶酶不致處于過高的狀態(tài)，使纖溶和抗纖溶兩系統(tǒng)處于動態(tài)平衡。t-PA主要功能是將纖溶酶原裂解使之激活為具有活性的纖溶酶，使纖維蛋白及時溶解，而PAI-1主要是拮抗t-PA的活性，兩者對維持纖溶系統(tǒng)功能正常均十分重要[7]。t-PA激活能降解ECM的基質金屬蛋白酶，PAI-1則可阻礙ECM降解，促進纖維蛋白沉積和ECM沉積，引起和加重腎小球硬化[8]。另有研究顯示，DN時患者血漿PAI-1水平會升高，這就導致纖溶系統(tǒng)活性降低，纖維蛋白清除障礙，出現(xiàn)血管狹窄閉塞，引起腎血流動力學改變，加重了血管內皮細胞損傷，使其減少合成和釋放t-PA[9]。有多項研究[3，10]提示，格列美脲能改善初診2型糖尿病患者的纖溶活性。顧經宇等[3]研究也發(fā)現(xiàn)，對哺乳婦女合并糖尿病時應用二甲雙胍除控制血糖外，還有明顯降低PAI-1的作用，改善患者的高凝狀態(tài)。因此我們選擇早期DN患者為此次研究對象，結果發(fā)現(xiàn)格列美脲及二甲雙胍能顯著地提高早期DN患者t-PA活性，降低PAI-1的水平，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究結果表明格列美脲及二甲雙胍除能良好控制血糖外，還能有效改善DN患者失衡的纖溶功能，更好地保護患者的腎功能。

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[10] 黃秋霞，杜巍，劉玉華. 亞莫利對初診2型糖尿病患者血糖、血脂、胰島素抵抗和纖溶活性的影響[J]. 中國動脈硬化雜志，2007，15（7）：506-508.

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3 討論

格列美脲是第三代磺脲類長效降糖藥，它不僅促進第二時相的胰島素分泌，而且促進第一時相的胰島素分泌，增加周圍組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍通過抑制肝臟糖異生、促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用等機制降低血糖。本研究結果提示，格列美脲及二甲雙胍兩組治療后空腹血糖均明顯降低，評價胰島素抵抗的HOMA指數(shù)也有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示格列美脲及二甲雙胍對DN患者均具有良好的血糖控制作用。

DN是糖尿病主要的嚴重慢性微血管并發(fā)癥之一。DN的病理表現(xiàn)主要是毛細血管基底膜增厚及腎小球和腎小管間質細胞外基質（ECM）積聚，最終導致腎小球硬化。DN的發(fā)生除與高血糖、高血壓、吸煙等因素密切相關外，尚與纖溶系統(tǒng)功能受損等有關[6]。機體通過纖溶系統(tǒng)清除血管內形成的纖維蛋白，但又通過抗纖溶系統(tǒng)使血液中的纖溶酶不致處于過高的狀態(tài)，使纖溶和抗纖溶兩系統(tǒng)處于動態(tài)平衡。t-PA主要功能是將纖溶酶原裂解使之激活為具有活性的纖溶酶，使纖維蛋白及時溶解，而PAI-1主要是拮抗t-PA的活性，兩者對維持纖溶系統(tǒng)功能正常均十分重要[7]。t-PA激活能降解ECM的基質金屬蛋白酶，PAI-1則可阻礙ECM降解，促進纖維蛋白沉積和ECM沉積，引起和加重腎小球硬化[8]。另有研究顯示，DN時患者血漿PAI-1水平會升高，這就導致纖溶系統(tǒng)活性降低，纖維蛋白清除障礙，出現(xiàn)血管狹窄閉塞，引起腎血流動力學改變，加重了血管內皮細胞損傷，使其減少合成和釋放t-PA[9]。有多項研究[3，10]提示，格列美脲能改善初診2型糖尿病患者的纖溶活性。顧經宇等[3]研究也發(fā)現(xiàn)，對哺乳婦女合并糖尿病時應用二甲雙胍除控制血糖外，還有明顯降低PAI-1的作用，改善患者的高凝狀態(tài)。因此我們選擇早期DN患者為此次研究對象，結果發(fā)現(xiàn)格列美脲及二甲雙胍能顯著地提高早期DN患者t-PA活性，降低PAI-1的水平，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究結果表明格列美脲及二甲雙胍除能良好控制血糖外，還能有效改善DN患者失衡的纖溶功能，更好地保護患者的腎功能。

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[4] 黃艷紅，許丹焰，趙水平，等. 格列美脲和格列苯脲治療初診2型糖尿病患者時對心血管危險因素影響的對比研究[J]. 嶺南心血管病雜志，2011，17（1）：44-47.

[5] 張家慶. HOMA2-IR是個較好的胰島素抵抗指數(shù)[J]. 中華內分泌代謝雜志，2005，21（4）：304-305.

[6] 趙龍，關廣聚. 糖尿病腎病發(fā)病機制研究進展[J]. 中華腎臟病雜志，2013，29（7）：554-558.

[7] ASO Y. Plasminogen activator inhibitor（ PAI） -1 in vascular inflammation and thrombosis[J]. Front Biosci， 2007， 12：2957-2966.

[8] Goldberg HJ，Scholey J，fantus IG，et a1. Glucosamine activates the plasminogen activator inhibitor 1 gene promoter through Sp1 DNA binding sites in glomerular mesangial cells[J]. Diabetes，2000，49（5）：863-871.

[9] He G，Bruun JM，Lihn AS，et a1. Stimulation of PAI-1 and adipokines by glucose in human adipose tissue in vitro[J]. Biochem and Biophy Res Commun，2003，310（3）：878-883.

[10] 黃秋霞，杜巍，劉玉華. 亞莫利對初診2型糖尿病患者血糖、血脂、胰島素抵抗和纖溶活性的影響[J]. 中國動脈硬化雜志，2007，15（7）：506-508.

（收稿日期：2014-01-06）endprint