C.J.Haines 鄭景輝 盧詠文 羅君怡 梁秉中

部分婦女在圍絕經(jīng)期可出現(xiàn)一系列癥狀，包括植物神經(jīng)功能失調(diào)、血管舒縮功能失調(diào)、泌尿生殖系統(tǒng)癥狀、新陳代謝障礙以及骨質(zhì)疏松［1］等癥狀。近年來(lái)，使用雌激素補(bǔ)充療法治療更年期綜合征療效顯著［2-3］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為卵巢功能的衰退是引起更年期各種癥狀的主要原因。雌激素替代治療更年期綜合征已被世界各國(guó)學(xué)者所肯定，但是也有誘發(fā)乳腺癌、靜脈血栓、甚至子宮內(nèi)膜癌等疾病的風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。更年期綜合征的常見(jiàn)癥狀如潮熱、多汗，其發(fā)生率在非生理性(手術(shù)后)更年期的外國(guó)婦女中分別高達(dá)70%和84%;在生理性更年期婦女中也達(dá)到60%和74%［6］。從中醫(yī)的角度看，更年期綜合征屬于腎陰或腎陽(yáng)不足，或者兩者均不足［7］。根據(jù)中醫(yī)理論，此病屬于中醫(yī)“絕經(jīng)前后諸證”“臟躁”“郁證”“虛勞”“失眠”“心悸”“汗證”等病的范疇，是婦科常見(jiàn)病、多發(fā)病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎氣虛衰、沖任脈虛是更年期綜合征的主要病機(jī)。

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，當(dāng)歸為血家之圣藥，具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤(rùn)燥滑腸、生肌健骨的功用［8］。黃芪味甘，性微溫，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)，益衛(wèi)固表、利尿消腫、托毒生肌之功效［9］。我們已完成的第一階段研究已經(jīng)證明當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)改善更年期癥狀的療效［10］，本研究旨在通過(guò)給予不同劑量的當(dāng)歸補(bǔ)血湯(DBT)，探討對(duì)更年期癥狀最有效的劑量。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 根據(jù)第一階段試驗(yàn)潮熱癥狀的改善率計(jì)算本次隨機(jī)雙盲對(duì)照劑量遞增臨床研究所需樣本量，共需樣本量為60例。從2007年7月至2009年8月在香港威爾斯親王醫(yī)院婦產(chǎn)科學(xué)系共招募合格受試者60例，采用區(qū)組隨機(jī)化方法，按電腦產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字分為3組，每組20例，按1∶1∶1的比例分配至高、中、低3個(gè)劑量組。

對(duì)受試者按更年期生存質(zhì)量量表(MENQOL)［11］及更年期癥狀量表(GCS)［12］進(jìn)行評(píng)估。受試者血清生殖激素水平采用體外放射免疫分析法測(cè)定。促卵泡激素(FSH)＞18 IU/L，促黃體激素(LH)＞12.6 IU/L，及雌二醇 (E2)＜361 pmol/L。

納入標(biāo)準(zhǔn):所有受試者停經(jīng)滿12月，沒(méi)有接受任何激素替代療法，每周潮熱次數(shù)≥14次。排除標(biāo)準(zhǔn):8周內(nèi)未使用中草藥或其他影響結(jié)果的藥物，無(wú)心血管、呼吸道及消化系統(tǒng)方面的嚴(yán)重疾患，無(wú)嚴(yán)重藥物過(guò)敏史以及陰道出血等癥狀。受試者簽署同意書(shū)后，由研究人員進(jìn)行檢查及分發(fā)研究藥物。臨床研究開(kāi)始后，受試者定期接受檢查及評(píng)估，以及核實(shí)記錄研究藥物服用情況。

1.2 治療方法 研究用藥按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，分成3個(gè)劑量包裝，分別是:6 g、3 g和1.5 g。為達(dá)到雙盲目的，3個(gè)劑量的外包裝相同。受試者按隨機(jī)化原則分為3個(gè)劑量組，每日分別服用3種不同劑量的DBT，為期3月。

1.3 觀察指標(biāo) 研究的主要目的是潮熱發(fā)生的次數(shù)及潮熱嚴(yán)重程度是否有改善;其次是生活質(zhì)量評(píng)分以及心血管危險(xiǎn)指數(shù)的變化。安全性結(jié)局指標(biāo)包括受試者對(duì)藥物的耐受性及有無(wú)不良反應(yīng)。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括MENQOL、GCS及自身評(píng)估等方法對(duì)更年期癥狀進(jìn)行評(píng)估，包括潮熱、夜汗、出汗的次數(shù)及嚴(yán)重程度，以及生活質(zhì)量的變化。安全指標(biāo)包括肝、腎功能檢測(cè)，受試者在用藥期間所發(fā)生的不良反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 14.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用方差分析。組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，雙側(cè)P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2006年6月至2007年8月研究人員于香港威爾斯親王醫(yī)院婦產(chǎn)科共篩選更年期患者71例，其中11例不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共有60例受試者進(jìn)入試驗(yàn)。其中8例受試者由于外出旅行(1例)、不愿服藥(3例)、脫落(2例)、陰道流血(1例)及胸痛(1例)等原因中途退出，有52例受試者完成全部研究。治療前3組患者的年齡、停經(jīng)時(shí)間、體質(zhì)量、血壓、激素水平均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，3組間具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 3組間治療前基線數(shù)據(jù)比較(±s，n=20)

表1 3組間治療前基線數(shù)據(jù)比較(±s，n=20)

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2.2 受試者自身評(píng)估資料分析 自身評(píng)估資料顯示，治療3月后，3個(gè)劑量組潮熱次數(shù)均明顯減少(P＜0.05或P＜0.01)。見(jiàn)表2。高劑量和中劑量組夜汗癥狀治療后及停藥后1月較治療前改善(P＜0.05或P＜0.01)，組間化較無(wú)差異。見(jiàn)表3。

表2 3組DBT治療前后每天潮熱次數(shù)的變化(±s，次，n=20)

表2 3組DBT治療前后每天潮熱次數(shù)的變化(±s，次，n=20)

注:與治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P＜0.01

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表3 3組DBT治療前后夜汗變化比較(±s，次，n=20)

表3 3組DBT治療前后夜汗變化比較(±s，次，n=20)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別 治療前 治療1月 治療2月 治療3月 停藥后1月高劑量組 1.22±1.12 1.09±1.39 1.09±1.38 0.95±1.21＊＊ 1.05±1.32*中劑量組 1.16±1.46 0.91±1.22 0.65±0.95＊＊ 0.55±1.01＊＊ 0.66±1.05＊＊低劑量組 0.52±0.74 0.45±0.92 0.49±0.88 0.44±0.80 0.48±0.70

2.3 MENQOL結(jié)果分析 與治療前比較，3組受試者治療后血管舒縮癥狀都有不同程度改善(P＜0.05或P＜0.01)，心理癥狀、生理癥狀以及性生活癥狀治療改善未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平。治療3月后3組間心理癥狀和生理癥狀存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05或P＜0.01)，高劑量組心理癥狀和生理癥狀評(píng)分顯著低于中、低劑量組，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 3組DBT治療前后MENQOL得分比較(±s，分)

表4 3組DBT治療前后MENQOL得分比較(±s，分)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊ P＜0.01;3 組間比較，△ P＜0.05，△△P ＜0.01

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2.4 GCS結(jié)果分析 與治療前比較，焦慮癥狀群、抑郁癥狀群及軀體癥狀群在高劑量組均有明顯改善。治療后3月，3組間心理癥狀群、焦慮癥狀群、抑郁癥狀群及軀體癥狀群組間差異有顯著性或接近顯著性水平(P值分別為0.014，0.035，0.002及0.066)，三劑量組的評(píng)分中，高劑量組的分?jǐn)?shù)降低最多，即改善最明顯。血管舒縮癥狀和性功能3組間無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表5。

表5 3組DBT治療前后GCS評(píng)分比較(±s，分)

表5 3組DBT治療前后GCS評(píng)分比較(±s，分)

注:與治療前比較，*P＜0.05;3組比較，△P＜0.05

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與治療前比較，3個(gè)劑量組治療后潮熱癥狀明顯改善(P＜0.01)，治療3月后高、中劑量組仍然有明顯改善;而停藥后低劑量組療效減弱。治療后第4個(gè)月(停藥后1月)高劑量組潮熱癥狀持續(xù)改善，與低劑量組比較有顯著差異(P=0.029)(表6)。

2.5 治療安全 FSH、LH和E2水平在治療前后及3個(gè)劑量組之間均無(wú)明顯改變。肝腎功能及膽固醇在治療前后及3個(gè)劑量組之間均無(wú)明顯改變。

臨床研究期間共有7例受試者出現(xiàn)不良反應(yīng)，高劑量組2例，包括喉嚨痛、停經(jīng)后出血;中劑量組2例，包括低血壓、牙痛;低劑量組3例，包括胸痛、牙齦腫脹和失眠等。發(fā)生率3組間無(wú)明顯差異(P＞0.05)。

表6 3組治療前后GCS潮熱癥狀評(píng)分比較(±s，分)

表6 3組治療前后GCS潮熱癥狀評(píng)分比較(±s，分)

注:與治療前比較，＊＊P＜0.01;與低劑量比較，△P＜0.05

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3 討論

更年期為女性卵巢功能逐漸消退到完全消失的一個(gè)過(guò)渡時(shí)期，一般發(fā)生于45～52歲之間，部分婦女在此期間可出現(xiàn)一系列癥狀，包括植物神經(jīng)功能失調(diào)、血管舒縮功能失調(diào)、泌尿生殖系統(tǒng)癥狀以及新陳代謝障礙等癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為卵巢功能的衰退雌激素減少是引起更年期各種癥狀的主要原因。雌激素替代治療更年期綜合征已被各國(guó)學(xué)者所肯定，但有誘發(fā)乳腺癌、靜脈血栓、甚至子宮內(nèi)膜癌等疾病的風(fēng)險(xiǎn)［12］。當(dāng)歸補(bǔ)血湯是經(jīng)典的傳統(tǒng)古方，迄今已使用了800多年。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，更年期綜合征屬肝腎陰虛，當(dāng)歸“其味甘而重，故專能補(bǔ)血;其氣輕而辛，故又能行血”(《景岳全書(shū)·本草正》)是用于治療婦科多種問(wèn)題的中草藥;黃芪具有補(bǔ)氣升陽(yáng)，益衛(wèi)固表、利尿消腫、托毒生肌之功效。本研究從自身評(píng)價(jià)、GCS及MENQOL三方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示高劑量組6 g/d)在改善血管舒縮癥狀(潮熱、夜汗)、更年期生存質(zhì)量方面效果最好。自身評(píng)價(jià)結(jié)果表明，高劑量組改善嚴(yán)重潮熱夜汗等癥狀最顯著。叢曉銀等［13］研究圍絕經(jīng)期婦女情緒障礙對(duì)其社會(huì)功能的影響，認(rèn)為圍絕經(jīng)期的情緒障礙可導(dǎo)致社會(huì)功能明顯降低。本研究發(fā)現(xiàn)，用DBT治療3月后，心理和生理癥狀都有明顯改善。

中藥的量效關(guān)系，尤其是在方劑復(fù)雜體系中顯現(xiàn)的量效關(guān)系，是中醫(yī)藥現(xiàn)代化中需要深入研究的重要課題。本研究結(jié)果顯示，與化學(xué)藥相似，中藥也存在劑量反應(yīng)關(guān)系，劑量的大小對(duì)療效同樣有直接影響。本劑量遞增臨床研究結(jié)果證明，中藥制劑有最佳療效劑量，同時(shí)也顯示療效的產(chǎn)生需要一定的時(shí)間，為臨床上療程的設(shè)計(jì)提供可靠的依據(jù)。

從研究結(jié)果可見(jiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)改善更年期常見(jiàn)的潮熱、夜汗等血管舒縮癥狀有效，最有效的劑量為每天6 g，服藥1月即可觀察到效果，3月療效達(dá)到高峰，停藥1月仍可維持療效。無(wú)明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)。我們應(yīng)用此方改善更年期綜合征，不但證實(shí)其效果，而且得到合適的臨床用藥劑量及用藥時(shí)間，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

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