程志祥 魯翔

隨著我國人口老齡化，腫瘤發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢(shì)，≥60歲老年人腫瘤患病率已占到腫瘤總患病率的50%以上。在美國，惡性腫瘤是60～79歲老年人死亡的主要原因［1］。老年腫瘤患者(通常指≥60歲)，由于心肺功能差、基礎(chǔ)疾病多、對(duì)治療的耐受性差，更容易在腫瘤治療中發(fā)生心臟毒性不良反應(yīng)，干擾腫瘤的正常治療過程，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和總生存期。因而，如何安全有效地對(duì)老年腫瘤患者使用具有心臟毒性的抗腫瘤藥物顯得尤為重要。本文擬就抗腫瘤藥物對(duì)老年人的心臟毒性作用及防治進(jìn)展作一綜述。

1 抗腫瘤藥物心臟毒性作用

1.1 抗腫瘤藥物(antineoplastic)概念抗腫瘤藥物是指能夠防止腫瘤細(xì)胞的發(fā)育、成熟或擴(kuò)散的藥物，主要包括傳統(tǒng)的化療藥物、現(xiàn)代的生物制劑(如分子靶向藥物等)等。

1.2 抗腫瘤藥物心臟毒性概念 抗腫瘤藥物心臟毒性指接受某些抗腫瘤藥物治療的患者，由于藥物對(duì)心肌的毒性作用，引起的心律失常、心臟收縮或舒張功能異常甚至心肌肥厚或心臟擴(kuò)大的心臟病變。在臨床上，年齡太小或年齡太大的患者，更容易發(fā)生抗腫瘤藥物心臟毒性作用，但其防治方法，各年齡組無明顯差異［2-3］。

1.3 抗腫瘤藥物心臟毒性的發(fā)生機(jī)制［4-6］

1.3.1 藥物直接作用于心臟:一些化療藥物能夠直接作用于心臟，引起心臟毒性作用。蒽環(huán)類藥物能夠損傷線粒體、影響ATP產(chǎn)生、促進(jìn)自由基產(chǎn)生和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。蒽環(huán)類藥物還通過neuregulin 1β信號(hào)通路，引起肌原纖維紊亂。阿霉素通過干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶II-β引起心臟毒性。阿霉素還顯著下調(diào)心肌中賴氨酸、精氨酸、β-丙氨酸、纈氨酸、絲氨酸等氨基酸水平，可能是其心臟毒性機(jī)制之一。紫杉類藥物作用于亞細(xì)胞器引起心臟毒性，或大量釋放組胺，導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙和心律失常。5-氟尿嘧啶對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接毒性作用，并作用于蛋白激酶C，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣和內(nèi)皮依賴性血管收縮，產(chǎn)生心臟毒性作用。

1.3.2 影響凝血系統(tǒng):一些化療藥物損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血液凝固、血栓形成和血栓栓塞事件發(fā)生，如沙利度胺和來那度胺可引起嚴(yán)重的出血和動(dòng)脈血栓栓塞。烷基化劑、血管生成抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑等可引起靜脈血栓。順鉑能夠引發(fā)血小板聚集和血栓形成，并激活血小板花生四烯酸通路，導(dǎo)致血栓增加。血管生成抑制劑能夠破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能或完整性。1.3.3 引起高血壓:血管生成抑制劑能夠抑制一氧化氮(NO)合酶活性，導(dǎo)致NO產(chǎn)生減少，引起血管收縮、周圍血管阻力和血壓明顯增加。此外，內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶活性下降可能會(huì)刺激纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達(dá)，導(dǎo)致高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.3.4 引起心律失常:一些化療藥物作用于HERG鉀離子通道，導(dǎo)致鉀內(nèi)流快速下降，引起QT間期延長。紫杉類藥物通過釋放組胺或直接作用于浦肯野系統(tǒng)，產(chǎn)生變時(shí)性作用。多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、順鉑、依托泊甙或高劑量糖皮質(zhì)激素可能通過相關(guān)炎癥過程引起心房纖顫增加，這些患者血清中C-反應(yīng)蛋白明顯升高。

1.4 抗腫瘤藥物心臟毒性的分類［4］抗腫瘤藥物心臟毒性作用通常有3種分類方法:

1.4.1 根據(jù)心臟毒性作用發(fā)生的快慢分類:(1)急性或亞急性心臟毒性作用:腫瘤治療2周內(nèi)發(fā)生的心臟毒性作用，如心室復(fù)極異常、心電圖QT間期改變、室上性和室性心律失常、急性冠脈綜合征、心包炎等。(2)慢性或遲發(fā)性心臟毒性作用:腫瘤治療結(jié)束后1年內(nèi)(慢性)或1年后(遲發(fā)性)發(fā)生的心臟毒性作用，如無癥狀的左心功能不全，可導(dǎo)致嚴(yán)重的充血性心力衰竭，甚至引起患者死亡。

1.4.2 根據(jù)心臟毒性作用是否可逆分類:(1)Ⅰ型損傷:傳統(tǒng)的抑制細(xì)胞生長藥物，尤其是蒽環(huán)類藥物、環(huán)磷酰胺、紫杉類等，造成的心肌損害通常是不可逆的，與心源性死亡有關(guān)。(2)Ⅱ型損傷:新型的抗腫瘤藥物，特別是調(diào)控信號(hào)通路的藥物，常引起動(dòng)脈高血壓、心律失常、左心功能不全、心臟衰竭等心血管不良反應(yīng)，但這種心臟毒性似乎是可逆的，與細(xì)胞休眠或心肌頓抑有關(guān)。

1.4.3 根據(jù)心臟毒性作用臨床表現(xiàn)分類:(1)化療直接細(xì)胞毒性作用和相關(guān)的心臟收縮功能障礙。(2)心肌缺血。(3)心律失常(尤其是QT間期延長藥物誘導(dǎo)的尖端扭轉(zhuǎn))。(4)心包炎。(5)化療引起的復(fù)極異常。

1.5 抗腫瘤藥物心臟毒性的評(píng)估 抗腫瘤藥物心臟毒性的臨床表現(xiàn)主要有胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異常、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降以及心肌酶譜的變化，甚至導(dǎo)致致命性的心力衰竭，可以通過臨床癥狀結(jié)合心電圖、超聲心動(dòng)圖、同位素掃描等檢查進(jìn)行診斷。

目前，臨床上多采用美國紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)或美國國家癌癥研究所不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE)進(jìn)行心臟毒性分級(jí)的評(píng)定。心臟毒性的檢測(cè)方法主要有心電圖、超聲心動(dòng)圖、心內(nèi)膜心肌活檢(EMB)、心肌酶譜、血清肌鈣蛋白、腦鈉肽等，各有優(yōu)缺點(diǎn)。心電圖和心肌酶譜檢測(cè)為目前臨床常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，但缺乏特異性。超聲心動(dòng)圖的LVEF和縮短軸分?jǐn)?shù)(FS)是常用的監(jiān)測(cè)方法，可以區(qū)分危險(xiǎn)人群，對(duì)預(yù)防心衰有重要意義。EMB是公認(rèn)的評(píng)估藥物性心臟毒性最敏感、最特異的方法，但考慮其為有創(chuàng)性檢查，臨床應(yīng)用受到限制。

2 具有心臟毒性的抗腫瘤藥物

2.1 常見的具有心臟毒性的抗腫瘤藥物 引起心臟毒性的常見抗腫瘤藥物有蒽環(huán)類藥物、紫杉類藥物、分子靶向藥物曲妥珠單抗、抗血管生成抑制劑貝伐珠單抗等［4，7-8］(見表 1)。雖然聯(lián)合抗腫瘤治療可以增強(qiáng)抗腫瘤療效，但也會(huì)導(dǎo)致心臟毒性增加，臨床上應(yīng)予充分重視。

表1 常見抗腫瘤藥物的心臟毒性作用及發(fā)生率

2.2 藥物性心臟毒性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子藥物性心臟毒性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子主要有藥物累積劑量、藥物每次治療劑量、藥物給藥速度、預(yù)先存在的心臟病、有冠心病或充血性心力衰竭家族性風(fēng)險(xiǎn)、高血壓、糖尿病、縱隔放療、年齡、女性、聯(lián)合其他心臟毒性藥物等［7］。

3 常見抗腫瘤藥物對(duì)老年人的心臟毒性作用

3.1 蒽環(huán)類藥物 以阿霉素、表阿霉素等蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案常常是一線治療惡性腫瘤的經(jīng)典金標(biāo)準(zhǔn)方案。蒽環(huán)類藥物與其他化療藥物、分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用可使多種惡性腫瘤得到緩解及治愈。蒽環(huán)類藥物最主要的不良反應(yīng)是心臟毒性，呈進(jìn)展性與不可逆性，沒有絕對(duì)的安全劑量［9］，因而早期監(jiān)測(cè)和提前預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要。蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性可能與產(chǎn)生的自由基直接有關(guān)［10］。

美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)推薦，蒽環(huán)類藥物治療時(shí)，要密切監(jiān)測(cè)心功能。監(jiān)測(cè)、防治由化療所致的心臟毒性，需要腫瘤科和心血管醫(yī)生的密切合作，遵循化療藥物(尤其是蒽環(huán)類藥物)心臟毒性的監(jiān)測(cè)規(guī)范或防治指南。治療期間及治療后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心功能，及早預(yù)防蒽環(huán)類心臟毒性。

減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略包括:采用心臟毒性藥物治療前，充分評(píng)估心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)整用藥劑量或方案，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)心功能，采用其他劑型(如脂質(zhì)體劑型)等。右丙亞胺(DEX)是唯一可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的藥物，目前已在美國、歐盟等臨床上廣泛應(yīng)用。

3.2 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是抗Her2的單克隆抗體，用于治療Her2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。曲妥珠單抗的心臟毒性主要表現(xiàn)為左心室收縮能力的下降，不一定有心力衰竭的癥狀。大多數(shù)情況下當(dāng)曲妥珠單抗停用后，心臟毒性可以逆轉(zhuǎn)，可以用常規(guī)醫(yī)療手段來解救。曲妥珠單抗引起心臟毒性的確切機(jī)制并不清楚，其毒性與劑量無關(guān)。

在臨床試驗(yàn)中，約有2% ～7%使用曲妥珠單抗的患者會(huì)出現(xiàn)心臟方面的問題，包括高血壓、動(dòng)脈栓塞、充血性心力衰竭或LVEF降低。單藥曲妥珠單抗充血性心衰發(fā)病率是7%，與紫杉醇聯(lián)合時(shí)上升到11%，與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合時(shí)，發(fā)病率最高可達(dá)28%。年齡增加或同時(shí)使用蒽環(huán)類藥物，可使曲妥珠單抗的心臟毒性明顯增加，而使用過蒽環(huán)類藥物、接受過胸壁放療或既往有心功能異?？稍黾影l(fā)生曲妥珠單抗心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

患者在腫瘤治療過程中一旦出現(xiàn)心功能障礙應(yīng)立即采用常規(guī)的心力衰竭治療措施加以處理，如使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、利尿劑、強(qiáng)心苷等。通過積極的治療，大部分心功能障礙的患者都能得到明顯的改善，并可以繼續(xù)接受治療。對(duì)于在接受治療以前已有心力衰竭癥狀的高血壓、冠心病患者，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)/利益比以決定是否使用曲妥珠單抗。

3.3 紫杉類藥物(紫杉醇/多西紫杉醇)

紫杉烷類藥物(如紫杉醇)是從紅豆杉目植物中提取的一種針對(duì)實(shí)體瘤的化療藥物。大多數(shù)情況下，紫杉醇誘導(dǎo)的心臟毒性主要是亞臨床竇性心動(dòng)過緩(約30%)，但紫杉醇可引起伴暈厥的心臟傳導(dǎo)阻滯、室上性或室性心律失常，以及心肌缺血等［11］。多西紫杉醇的心臟毒性比紫杉醇要小。

3.4 舒尼替尼 舒尼替尼是一種多受體酪氨酸激酶抑制劑，在治療慢性粒細(xì)胞白血病、腎細(xì)胞癌及胃腸道間質(zhì)瘤中有明顯優(yōu)勢(shì)。在臨床試驗(yàn)中，舒尼替尼引起的高血壓發(fā)生率為5% ～24%(其中3級(jí)為2% ～8%)［12］。對(duì)常規(guī)治療舒尼替尼引起的心力衰竭有效，但LVEF顯著降低的患者，腫瘤治療結(jié)束后還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)［13］。Chintalgattu 等［14］利用小鼠模型，發(fā)現(xiàn)舒尼替尼作用于冠狀動(dòng)脈微血管周細(xì)胞上血小板衍生生長因子受體(PDGFR)，從而引起心臟毒性作用。PDGFR抑制劑CP-673451能夠模擬相似的作用，沙利度胺則可以防治舒尼替尼的心臟毒性作用。

3.5 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，目前應(yīng)用于結(jié)直腸癌、腎癌、肺癌、惡性膠質(zhì)瘤等腫瘤的治療。貝伐珠單抗與心力衰竭、動(dòng)脈血栓栓塞事件或靜脈血栓栓塞等相關(guān)，并可誘發(fā)嚴(yán)重的高血壓。在臨床試驗(yàn)中，大約9.2%的患者會(huì)發(fā)生3～4級(jí)重度高血壓，而腦病或顱內(nèi)出血等高血壓危象比較罕見。老年人或先前有動(dòng)脈血栓事件的患者更容易發(fā)生心臟毒性。貝伐珠單抗可增加化療相關(guān)性缺血性心臟病的發(fā)生［15］。研究結(jié)果提示，貝伐珠單抗的心臟毒性是可逆的，若其他藥物療效不佳，可考慮重新開始貝伐珠單抗治療，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心臟毒性。

4 抗腫瘤藥物心臟毒性作用的防治

一些抗腫瘤藥物由于其心臟毒性，嚴(yán)重影響和限制了這些藥物的臨床應(yīng)用，再加上老年腫瘤患者群體的特殊性，做好抗腫瘤藥物對(duì)老年人心臟毒性作用的防治至關(guān)重要。美國《NCCN老年腫瘤指南》著重闡述了蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗心臟毒性不良反應(yīng)及其防治，中國抗癌協(xié)會(huì)則專門制定了一個(gè)《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南》。美國莫菲特腫瘤中心網(wǎng)站(http://eforms.moffitt.org/crashScore.aspx)提供了利用老年患者化療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(CRASH)進(jìn)行化療風(fēng)險(xiǎn)的在線評(píng)估。

對(duì)于藥物性心臟毒性的治療，Cardinale等［16］建議，接受大劑量化療的患者同時(shí)進(jìn)行ACEI治療，可明顯降低心臟后負(fù)荷、收縮期室壁張力，提高心臟輸出量，還兼有抗氧化、清除自由基等作用，能預(yù)防化療藥物的心臟毒性，影響心臟不良事件的發(fā)生結(jié)果。Seicean等［17］研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)使用β-受體阻滯劑可降低使用蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗的乳腺癌患者心力衰竭發(fā)生率。Kalam等［18］認(rèn)為，預(yù)防性應(yīng)用右丙亞胺、β-受體阻滯劑、他汀類藥物或血管緊張素拮抗劑，可降低化療引起的心臟毒性作用。Crone等［8］認(rèn)為，對(duì)于藥物性心臟毒作用的治療，可用ACEI、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β-受體阻滯劑治療心力衰竭，用ACEI和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療高血壓，ACEI治療心肌病，用ACEI(依那普利)和 β-受體阻滯劑(卡維地洛)治療心功能不全，用華法林或低分子量肝素治療血栓栓塞。Tan等［19］用代謝組學(xué)方法研究阿霉素心臟毒性，發(fā)現(xiàn)阿霉素能夠引起小鼠心臟中16種代謝生物標(biāo)志物升高，8種代謝生物標(biāo)志物下降，中藥四逆湯(SND)能夠逆轉(zhuǎn)這些代謝生物標(biāo)志物的改變，可用于治療阿霉素心臟毒性。Andreadou等［20］應(yīng)用代謝組學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)阿霉素能夠引起大鼠心肌中乙酸和琥珀酸水平增加，支鏈氨基酸水平減少，用橄欖苦苷(Oleu)能夠完全逆轉(zhuǎn)這些改變。Cong等［21］應(yīng)用代謝組學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)連續(xù)應(yīng)用吡柔比星會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞能量代謝紊亂。Vejpongsa等［22］研究發(fā)現(xiàn)，拓?fù)洚悩?gòu)酶2β(Top2β)可以用來預(yù)測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性作用，抑制或清除Top2β可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性作用。Gharanei等［23］研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素能顯著增加心肌細(xì)胞中 p-Akt，p-Erk 1/2，p-Drp1和p-p53表達(dá)，線粒體分裂抑制劑Mdivi-1能夠防止阿霉素的心臟毒性作用而不影響其抗腫瘤作用。

5 小結(jié)

對(duì)診斷明確的老年腫瘤患者，在治療前一定要進(jìn)行綜合評(píng)估，包括腫瘤評(píng)估、心血管評(píng)估、心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、老年綜合評(píng)估(comprehensive geriatric assessment，CGA)等，腫瘤治療開始后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心血管功能，及時(shí)做好相應(yīng)的處理，腫瘤治療結(jié)束后應(yīng)做好長期隨訪?？偟闹委熢瓌t是合適的人、適合的藥、得當(dāng)?shù)挠昧亢驼_的用法，使其治療獲益最大化。相信隨著以老年腫瘤患者為研究對(duì)象的臨床研究越來越多，我們會(huì)有更多更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來指引抗腫瘤藥物應(yīng)用的臨床決策。

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