袁軍 駱守真 姜亞軍

姜亞軍 教授

分水嶺腦梗死(cerebral watershed infarction，CWI)是指發(fā)生于腦的2條或2條以上主要?jiǎng)用}分布區(qū)交界處的腦梗死，這些區(qū)域的腦組織也稱為邊緣帶，故又稱邊緣帶腦梗死(borderline infarction)，可發(fā)生于大動(dòng)脈和皮質(zhì)動(dòng)脈之間、皮質(zhì)支和深穿支之間以及深穿支和深穿支之間的邊緣帶，是導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙(癡呆)、失語(yǔ)、肢體功能障礙的重要病因。既往研究提示CWI約占所有腦梗死的10%，由于醫(yī)學(xué)及影像檢查不斷進(jìn)步，對(duì)CWI的認(rèn)識(shí)已發(fā)生了新的變化，使得臨床對(duì)CWI的診斷變得容易，發(fā)現(xiàn)其在腦梗死中所占的比例有所增高。現(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新進(jìn)展，對(duì)CWI病因及治療進(jìn)行概述，以期為降低CWI患者的致殘率、提高生活質(zhì)量提供依據(jù)。

1 發(fā)病機(jī)制及病因

CWI發(fā)病機(jī)制一直存在爭(zhēng)論，新的觀點(diǎn)傾向于認(rèn)為顱內(nèi)外供血?jiǎng)用}嚴(yán)重狹窄或閉塞、局部腦低灌注與微栓塞清除功能障礙共同發(fā)揮作用。顱內(nèi)外供血?jiǎng)用}嚴(yán)重狹窄或閉塞的基礎(chǔ)上，當(dāng)發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)異常，如血容量減少、體循環(huán)低血壓及血液流變學(xué)異常等情況均可引起腦灌注壓的下降，此時(shí)如果代償機(jī)制不能滿足需要就會(huì)產(chǎn)生 CWI［1-2］。同時(shí)，腦灌注壓下降，腦血流的方向和速度會(huì)發(fā)生改變，易使微栓子到達(dá)血管分支末端，導(dǎo)致血流瘀滯，而低灌注又不易使微栓子被沖刷走，即栓子清除功能障礙，因而導(dǎo)致CWI發(fā)生［3-4］。通常認(rèn)為微栓子隨著動(dòng)脈血流主要方向，較易栓塞腦皮層支小動(dòng)脈，導(dǎo)致皮質(zhì)CWI;皮質(zhì)下分水嶺區(qū)供血?jiǎng)用}多由動(dòng)脈主干上垂直發(fā)出的深穿支動(dòng)脈供血，微栓子不易到達(dá)，該區(qū)域CWI多由低灌注導(dǎo)致［3］。

側(cè)支循環(huán)異常是引起CWI的另一個(gè)重要因素。在大腦的主要供血?jiǎng)用}之間，存在著3大側(cè)支循環(huán)體系:(1)Willis腦底動(dòng)脈環(huán)，在雙側(cè)大腦前、中、后動(dòng)脈起始段間提供低阻力連接;(2)軟腦膜側(cè)支循環(huán)，在腦血管遠(yuǎn)端分支之間連接;(3)腦動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞后形成的新生血管。當(dāng)供血大動(dòng)脈發(fā)生慢性狹窄或閉塞時(shí)，上述3大側(cè)支循環(huán)系統(tǒng)逐漸增生、加強(qiáng)，以代償狹窄血管所致的局部腦血流減少，使腦供血發(fā)生再分配。因此，在頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈狹窄的情況下，側(cè)支循環(huán)缺乏或不足有可能導(dǎo)致較大的局灶性梗死。相反，在大血管閉塞存在的情況下，相對(duì)保存的側(cè)支血流可以有效地局限CWI范圍［5-7］。

頸動(dòng)脈粥樣斑塊性質(zhì)亦可能與CWI的發(fā)生有關(guān)，不穩(wěn)定的頸動(dòng)脈斑塊脫落的微小栓子容易阻塞大腦前動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端的細(xì)小分支，或通過(guò)前后交通動(dòng)脈阻塞對(duì)側(cè)大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈或大腦后動(dòng)脈遠(yuǎn)端的細(xì)小分支導(dǎo)致CWI。通常認(rèn)為CWI與頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)粥樣硬化斑塊大小、增大速度(如斑塊內(nèi)出血導(dǎo)致斑塊迅速增大)及性質(zhì)關(guān)系密切，與狹窄率呈正相關(guān)，其中以大腦中動(dòng)脈多見(jiàn)，并存的低灌注相關(guān)因素是誘發(fā) CWI的主要原因［7］，但 CWI較少發(fā)生在側(cè)支循環(huán)開放豐富的病人。

體循環(huán)低血壓的因素有:服過(guò)量降壓藥物、不適當(dāng)使用降壓藥、夜間生理性低血壓、心率過(guò)慢、心臟外科手術(shù)、失血性休克、嚴(yán)重的心律失常及心臟驟停等。低血容量因素臨床較為多見(jiàn)，分為血容量絕對(duì)不足和相對(duì)不足:如大量出汗、腹瀉、利尿、缺水、大量失血等導(dǎo)致體內(nèi)血容量絕對(duì)不足;患者發(fā)熱、環(huán)境溫度過(guò)高如洗熱水澡等、劇烈運(yùn)動(dòng)、飽餐后等導(dǎo)致機(jī)體皮膚、肌肉、胃腸道血管舒張，引起體內(nèi)血容量相對(duì)不足，均可在合并腦供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞基礎(chǔ)上誘發(fā) CWI［8-9］。

2 CWI的治療

CWI的治療與其他腦梗死基本相同，一直以來(lái)均以內(nèi)科保守治療為主，以改善腦循環(huán)、增加腦血流供應(yīng)，但應(yīng)特別注意基礎(chǔ)病因的治療。

2.1 血壓管理 對(duì)于CWI的患者，合理的血壓管理尤為重要。CWI多與體循環(huán)低血壓有關(guān)，一定要認(rèn)真對(duì)待血壓。對(duì)于CWI的血壓調(diào)控，目前沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為，保持在150/90 mmHg左右或比平時(shí)血壓稍高的水平較為合適。大多主張應(yīng)遵循慎重適度的原則，甚至適當(dāng)維持稍高血壓，以保證分水嶺區(qū)足夠腦灌注。在急性期，血壓不高或稍低時(shí)可考慮給予適當(dāng)?shù)纳龎核幬锘蚣皶r(shí)補(bǔ)充液體以保證腦的血液供應(yīng)，防止病情的加重。對(duì)于血壓稍增高的，大部分患者無(wú)須急于進(jìn)行降血壓治療，應(yīng)嚴(yán)密觀察病情變化。血壓過(guò)高的患者，降壓應(yīng)緩慢進(jìn)行，一般第1個(gè)24 h使平均血壓降低10%～20%為宜。如急速大幅度的降壓必然會(huì)加重腦缺血損害的后果［5，8］，降壓要平穩(wěn)，盡量避免血壓波動(dòng)，最好使血壓在24 h內(nèi)維持穩(wěn)定，對(duì)于緩解病情和防止復(fù)發(fā)有重要意義。同時(shí)要注意靶器官的保護(hù)性治療，如出現(xiàn)低血壓時(shí)，血容量不足是常見(jiàn)的原因，必須及時(shí)糾正以保證腦的灌流。也可選用小劑量多巴胺或參麥注射液等藥物治療?？傊獕旱恼{(diào)控應(yīng)視個(gè)體化進(jìn)行。

2.2 擴(kuò)容治療 臨床使用有爭(zhēng)議，理論上提高血容量可明顯改善腦灌注。應(yīng)用羥乙基淀粉、低分子右旋糖酐、706代血漿等行高容稀釋治療，可以擴(kuò)充CWI患者的血容量，提升血壓，改善由于低血壓和低血容量引起的腦分水嶺區(qū)血流灌注不足;同時(shí)，擴(kuò)容稀釋血液，改善血液高黏狀態(tài)，降低紅細(xì)胞聚集能力，從而改善腦組織微循環(huán)。羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液能夠減少首過(guò)腎臟排泄量，降低腎損傷，減少過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。其合理的羥乙基化比例及羥乙基化位置使其體內(nèi)存留的時(shí)間也較長(zhǎng)，能較長(zhǎng)時(shí)間維持高血容量及高膠體滲透壓，改善腦灌注及降低腦水腫，明顯改善CWI的癥狀［9］，但需注意避免誘發(fā)患者心力衰竭，腦水腫等情況。中、重度貧血患者進(jìn)行擴(kuò)容治療可能進(jìn)一步降低紅細(xì)胞壓積，血液攜氧量下降，使單位時(shí)間內(nèi)分水嶺區(qū)供氧量反而下降，加重腦梗死。生理鹽水僅能短時(shí)間維持血容量，并減低血液膠體滲透壓，易加重梗死區(qū)腦細(xì)胞水腫壞死。人血白蛋白費(fèi)用較高，且來(lái)源受限。如血液檢測(cè)提示高凝狀態(tài)時(shí)，可應(yīng)用蛇毒類降纖酶注射劑，能降低血黏度，抑制紅細(xì)胞聚集，增強(qiáng)紅細(xì)胞的血管通過(guò)性及變形能力，降低血管阻力，改善微循環(huán)。

2.3 增加側(cè)支循環(huán) CWI與側(cè)支循環(huán)不足有關(guān)，故增加側(cè)支循環(huán)可改善患者預(yù)后。加強(qiáng)一級(jí)側(cè)支循環(huán)方法:顱外-顱內(nèi)動(dòng)脈搭橋術(shù)，即將顳淺動(dòng)脈與大腦中動(dòng)脈吻合。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，利用定量的正電子發(fā)射斷層掃描，通過(guò)氧攝取指數(shù)評(píng)價(jià)腦側(cè)支循環(huán)及灌注。有研究證實(shí)手術(shù)后的患側(cè)大腦半球氧攝取指數(shù)有顯著改善。增加二級(jí)和三級(jí)側(cè)支循環(huán)的主要方法為使用藥物，目前有效的有尤瑞克林，是從人尿中分離精制的高純度激肽原酶。激肽原酶水解體內(nèi)的激肽原，產(chǎn)生激肽，激肽作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的激肽受體后，通過(guò)第二信使轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑生成一氧化氮和前列環(huán)素，在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，如舒張缺血區(qū)皮質(zhì)軟腦膜血管，改善二級(jí)側(cè)支循環(huán);促進(jìn)血管新生、提高皮層梗死周圍的血管密度，提高缺血側(cè)腦血流儲(chǔ)備能力，促進(jìn)三級(jí)側(cè)支循環(huán)［10-11］。

2.4 穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 由動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊引起的動(dòng)脈到動(dòng)脈的栓塞，如皮質(zhì)型 CWI患者，則需要行穩(wěn)定斑塊治療，包括足量的抗血小板聚集藥物和他汀類藥物。此外，合理應(yīng)用抗凝治療可防止腦梗死的進(jìn)一步形成或加重，藥物有華法林、低分子肝素、重組水蛭素(來(lái)皮盧定)、比伐盧定、阿加曲班、希美拉加群、美拉加群、達(dá)比加群酯、磺達(dá)肝葵鈉、依達(dá)肝素鈉以及利伐沙班等［8］。

2.5 血管內(nèi)治療 針對(duì)大動(dòng)脈狹窄者，在擴(kuò)容、抗血小板等藥物治療的同時(shí)，如果有條件進(jìn)行血管內(nèi)介入治療，可以在一定程度上改善患者的神經(jīng)功能缺損及長(zhǎng)期預(yù)后，對(duì)預(yù)防再次發(fā)病尤為重要。對(duì)頸動(dòng)脈高度狹窄病人，可選擇頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、支架植入術(shù)。頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的主要風(fēng)險(xiǎn)是術(shù)中的卒中，因?yàn)槭中g(shù)的復(fù)雜性、高風(fēng)險(xiǎn)性等受到一定的限制。支架植入可降低有癥狀和無(wú)癥狀腦血管狹窄病人的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，其有效性和安全性已逐漸被證實(shí)。但需要注意多血管重度狹窄合并頸動(dòng)脈球部狹窄患者，進(jìn)行頸動(dòng)脈球部支架植入手術(shù)后，由于頸動(dòng)脈竇壓力感受器反應(yīng)，導(dǎo)致血壓及心率下降，以及為預(yù)防灌注壓突破而采取誘導(dǎo)性降壓時(shí)，易誘發(fā)未處理狹窄血管相關(guān)區(qū)域 CWI［9，12］。

2.6 去除誘因及控制危險(xiǎn)因素CWI患者常有誘因，在病因未去除前或病因無(wú)法去除者，消除誘因也很重要。出現(xiàn)失血、腹瀉、嘔吐等體液丟失、低血容量的情況時(shí)要及時(shí)補(bǔ)充液體，手術(shù)、透析過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓及出入量，避免出現(xiàn)因血壓下降明顯及體循環(huán)的嚴(yán)重不足而誘發(fā)CWI。對(duì)于心功能不全、心律失常的患者，給予抗心律失常、糾正心力衰竭等治療［6］。

2.7 溶栓治療 對(duì)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格選擇的發(fā)病＜3 h的急性缺血性腦卒中患者應(yīng)積極采用靜脈溶栓治療，發(fā)病時(shí)間＜6 h可采用動(dòng)脈溶栓治療。首選rt-PA，無(wú)條件采用rt-PA時(shí)，可用尿激酶替代。但臨床上，CWI的診斷往往依賴于影像學(xué)檢查結(jié)果，此時(shí)，腦組織已出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)壞死，因此，溶栓治療的療效往往有限［4］。

總之，針對(duì)不同病因采取個(gè)體化的治療措施及治療時(shí)間窗的把握是決定CWI預(yù)后最關(guān)鍵的2個(gè)因素。動(dòng)脈粥樣硬化是CWI所有病因中最為基礎(chǔ)的病因，對(duì)于有動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)改變生活方式、調(diào)整飲食，進(jìn)行抗血小板聚集，控制血壓、血糖、血脂等治療。同時(shí)，要避免誘因，如大量出汗、血壓驟降等情況的發(fā)生。對(duì)于老年人，特別是有大腦中動(dòng)脈狹窄者，應(yīng)遵循緩慢降壓、數(shù)周內(nèi)達(dá)到目標(biāo)值的原則。對(duì)于已發(fā)生CWI的患者，按照血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制治療，需要停用一切可能使血壓下降的藥物，包括降壓藥物和血管擴(kuò)張藥物;給予擴(kuò)容治療;使用血管成形術(shù)、內(nèi)膜剝脫術(shù)解除血管狹窄。如果以微栓子機(jī)制為主的話，大多數(shù)是動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊引起的動(dòng)脈到動(dòng)脈的栓塞，則需要穩(wěn)定斑塊治療，包括足量的抗血小板聚集藥物和他汀類藥物。如果病人發(fā)病機(jī)制很清楚，可以采用針對(duì)性治療，如果不能區(qū)分是血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制還是微栓子機(jī)制，則應(yīng)采用聯(lián)合治療措施。另外，早期影像學(xué)檢查證實(shí)前，準(zhǔn)確預(yù)判CWI尤為重要，糖尿病患者有較多顱內(nèi)外動(dòng)脈多處狹窄，較易發(fā)生CWI;發(fā)病前有誘發(fā)腦灌注降低因素往往也提示CWI可能性較大，針對(duì)此類患者，臨時(shí)靜脈輸注羥乙基淀粉，待影像學(xué)檢查排除CWI之后再停用，往往可以以較小的經(jīng)濟(jì)學(xué)代價(jià)獲得更高的臨床獲益。

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