張?jiān)蔓?，周宏灝，?偉

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南長(zhǎng)沙 410008；2.中南大學(xué)臨床藥理研究所，湖南省遺傳藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南長(zhǎng)沙 410078）

藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics，PGx）廣泛研究DNA和RNA的變化特點(diǎn)及與之相關(guān)的藥物反應(yīng)，有助于更好地理解藥物療效的個(gè)體化差異和藥物的安全性。例如6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤，與巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 （TPMT）之間的關(guān)系；華法林應(yīng)用過(guò)程中的CYP2C9和VKORC1藥物基因組學(xué)研究［1－2］和阿巴卡韋與攜帶HLA-B*5701患者使用后的毒性問(wèn)題［3］，這些例子都涉及高危人群的安全性和藥物有效性劑量的調(diào)整。藥物基因組學(xué)研究的目的是提高藥物的有效性和安全性，尤其是在癌癥治療的領(lǐng)域?；驒z測(cè)的應(yīng)用提高了人們研究心血管疾病、癲癇和HIV的興趣［4］。在這些疾病中藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）受代謝酶、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體的遺傳差異的影響。即使當(dāng)藥物基因組學(xué)研究評(píng)估的結(jié)果都是中立時(shí)（沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基因組效應(yīng)），這些信息也可以通過(guò)確認(rèn)某些可疑路徑對(duì)PK、PD、療效或安全的個(gè)體化差異的變化指導(dǎo)藥物的應(yīng)用。然而，藥物基因組學(xué)對(duì)營(yíng)養(yǎng)成分包括碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和礦物質(zhì)的研究非常少，在本文中，我們主要總結(jié)近年來(lái)有關(guān)維生素的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展。

維生素（vitamin），是維持人體生命活動(dòng)必需的一類有機(jī)物質(zhì)，也是保持人體健康的重要活性物質(zhì)。雖然，維生素每日的需求量很少，但卻是機(jī)體維持生命所需，是一種有著不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生理功能的多種不同類型的低相對(duì)分子質(zhì)量的有機(jī)化合物。各種維生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及性質(zhì)不同，卻具備一些共同點(diǎn)：維生素多以前體的形式存在于食物中；維生素不是構(gòu)成機(jī)體組織和細(xì)胞的組成成分，也不會(huì)產(chǎn)生能量，它的主要作用是參與機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)；大多數(shù)的維生素，機(jī)體不能合成或合成量不足，必須經(jīng)常通過(guò)食物獲得；人體對(duì)維生素的需求量很小，日需要量常以毫克 （mg）或微克（μg）計(jì)算［5］，但一旦缺乏就會(huì)引發(fā)相應(yīng)的維生素缺乏癥，如缺乏維生素A會(huì)出現(xiàn)夜盲癥、干眼病和皮膚干燥；缺乏維生素D可患佝僂病等，對(duì)人體健康造成損害。

維生素是人體代謝中必不可少的有機(jī)化合物。人體猶如一座極為復(fù)雜的化工廠，不斷地進(jìn)行著各種生化反應(yīng)。酶要發(fā)揮其活性，必須有輔酶的參與。已知許多維生素是酶的輔酶或者輔酶的重要組成分子，人體基因多態(tài)性可能通過(guò)改變維生素的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、生物轉(zhuǎn)化等環(huán)節(jié)影響疾病的發(fā)生或維生素的保健或治療效應(yīng)。

1 維生素D

維生素D是一類脂溶性維生素，屬類固醇化合物。天然的維生素 D有兩種：麥角鈣化醇（D2）和膽鈣化醇（D3）。在人類所需的維生素中，維生素D非常特殊，它是激素的前體，而且在陽(yáng)光充足的情況下，人體自身可以合成維生素D3。維生素D3由7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變而成，動(dòng)物皮膚細(xì)胞中含有7-脫氫膽固醇，所以多曬日光是獲取維生素D的簡(jiǎn)易方法。但它的活性不高，必須經(jīng)肝臟及腎臟作用轉(zhuǎn)化成骨化三醇［1，25-二羥膽鈣化醇，1，25-（OH）2-D3］，1，25-（OH）2-D3是維生素 D3在體內(nèi)活性形式［6］，可以明顯調(diào)節(jié)鈣、磷的代謝活性，促進(jìn)小腸粘膜對(duì)磷的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)也促進(jìn)腎小管對(duì)鈣和磷的重吸收。

維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常可引起甲狀腺自身免疫性疾病。1，25-（OH）2-維生素D3通過(guò)免疫調(diào)節(jié)降低HLA-II類分子在甲狀腺細(xì)胞的表達(dá)，還可抑制淋巴細(xì)胞增殖和炎癥細(xì)胞因子的分泌，所以，在自身免疫性甲狀腺疾病情況下血漿中的1，25-（OH）2-維生素 D3明顯下降［7］。維生素 D結(jié)合蛋白（DBP）作為1，25-（OH）2-維生素 D3系統(tǒng)內(nèi)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，介導(dǎo)1，25-（OH）2-維生素 D3的細(xì)胞內(nèi)吞作用，其基因微衛(wèi)星序列多態(tài)性可通過(guò)調(diào)節(jié)與1，25-（OH）2-維生素 D3的親和力，明顯影響維生素D在體內(nèi)的作用。Michael等發(fā)現(xiàn)，DBP基因第8內(nèi)含子（TAAA）n可變重復(fù)序列變異基因多態(tài)性與Graves’發(fā)病明顯相關(guān)。在DBP基因敲除小鼠體內(nèi)，維生素D代謝明顯受到影響［8］。在另一項(xiàng)包括健康男性和患骨質(zhì)疏松相關(guān)椎骨骨折的男性（n＝170）的研究中，在檢測(cè)DBP基因內(nèi)含子間可變串聯(lián)重復(fù)序列（TAAA）n-Alu變異情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)DBP-Alu*10和*11等位基因?qū)琴|(zhì)疏松癥具有保護(hù)作用（分別 OR＝0.39，P＜0.0005；OR＝0.09，P＜0.007），即當(dāng)患者攜帶19－20個(gè)重復(fù)拷貝數(shù)（基因型為9／10，9／11，10／10）時(shí)，循環(huán)系統(tǒng)中 DBP濃度和游離型維生素D濃度較高，因此，具有較高骨密度和較低的骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9］。

2 維生素 E

維生素 E又名生育酚，是所有具有α-生育酚活性的生育酚和生育三烯酚及其衍生物的總稱，屬于脂溶性維生素，是人體內(nèi)一種重要的抗氧化劑。食物中維生素E主要被小腸上部吸收，在血液中主要由β-脂蛋白攜帶，運(yùn)輸至各組織。維生素E的主要功能包括：防止多元不飽和脂肪酸及磷脂質(zhì)被氧化，故可維持細(xì)胞膜的完整性；保護(hù)維生素 A不受氧化破壞，并加強(qiáng)其作用；降低血液中的過(guò)氧化脂質(zhì)；防止血小板過(guò)度凝集；增進(jìn)紅血球膜穩(wěn)定及紅血球的合成；維持細(xì)胞呼吸等［10］。

維生素E在體內(nèi)由富含甘油三酯（TG）的脂蛋白運(yùn)輸，載脂蛋白A5（APOA5）基因多態(tài)性可明顯影響高甘油三酯血癥的發(fā)生，因此，維生素E的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)可能受APOA5基因調(diào)節(jié)。在169名2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，APOA5-1131T－－＞C位點(diǎn)TC突變型雜合子體內(nèi)維生素E含量明顯升高約13%，維生素E高含量人群中TC基因型的發(fā)生率約為正常含量人群的 2.6倍［11］。

1型纖溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）是一種心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，在2型糖尿病患者體內(nèi)表達(dá)增高。PAI-1基因4G／5G多態(tài)性可調(diào)節(jié)PAI-1蛋白表達(dá)，進(jìn)而影響心血管疾病發(fā)生。維生素E可有效降低體內(nèi)PAI-1的含量。Testa等［12］研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)10周給予93名2型糖尿病患者每天500 IU劑量的維生素E，檢測(cè)4G／5G多態(tài)性及 PAI-1含量，發(fā)現(xiàn)4G／4G和4G／5G基因型患者使用維生素E后PAI-1含量從第10周才開(kāi)始降低，而5G／5G基因型患者在第5周時(shí)血漿PAI-1含量已經(jīng)降低（P＜0.01），說(shuō)明PAI-1的4G等位基因影響PAI-1蛋白表達(dá)，5G／5G基因型患者對(duì)于維生素 E起效更快，使用維生素E預(yù)防心血管疾病可能取得更好的效果。

3 維生素K

維生素K是促進(jìn)血液正常凝固及骨骼生長(zhǎng)的重要維生素。維生素K和肝臟合成4種凝血因子（凝血酶原、凝血因子Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ）密切相關(guān)，同時(shí)也是谷氨酸γ羧化反應(yīng)的輔因子。如果缺乏維生素K，則肝臟合成的上述4種凝血因子為異常蛋白質(zhì)，它們催化凝血的能力下降，凝血因子的γ-羧化將不能進(jìn)行，會(huì)出現(xiàn)凝血遲緩。維生素K主要功能包括：促進(jìn)血液凝固，是凝血因子γ-羧化酶的輔酶；凝血因子7、9、10的合成也依賴于維生素 K；參與骨骼代謝，維生素 K參與合成維生素K依賴蛋白質(zhì)（BGP），BGP能調(diào)節(jié)骨骼中磷酸鈣的合成［13］。老年人的骨密度和維生素 K呈正相關(guān)。

維生素K治療抗凝過(guò)度在臨床上呈現(xiàn)明顯的個(gè)體間差異，維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物亞基1（VKORC1）的多態(tài)性可解釋部分該現(xiàn)象。將維生素K應(yīng)用于抗凝過(guò)度的病人（INR≥4），實(shí)驗(yàn)者根據(jù)基礎(chǔ)INR值給予2.5～5 mg維生素 K治療，于 3、6、24、72 h復(fù)查 INR值，發(fā)現(xiàn) VKORC1-1639G＞A位點(diǎn)G等位基因攜帶者服用維生素K后3 h INR值降低程度明顯強(qiáng)于AA型純合子病人（P＜0.001）。說(shuō)明VKORC1-1639G＞A基因多態(tài)性與維生素 K的急性促凝效果明顯相關(guān)，G等位基因攜帶者體內(nèi)INR值降低更迅速［14］。

4 維生素 B12

維生素B12，又稱為鈷胺素，含有金屬元素鈷，是唯一含有金屬元素的維生素。在體內(nèi)主要以腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素形式存在，分別參與兩類重要的生化學(xué)反應(yīng)過(guò)程：①腺苷鈷胺素作為甲基丙二酸單酰輔酶A變位酶的輔助因子將甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A；② 甲基鈷胺素作為蛋氨酸合成酶的輔酶將同型半胱氨酸再甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?。人體維生素B12主要來(lái)源于食物，經(jīng)消化道微生物進(jìn)行生物合成，然后通過(guò)咕啉結(jié)合蛋白（haptocorrin，HC）、內(nèi)因子（IF）和鈷胺傳遞蛋白II（TCII）完成體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞攝取。維生素B12參與體內(nèi)紅細(xì)胞形成、DNA合成和髓磷脂神經(jīng)鞘的維持等體內(nèi)關(guān)鍵過(guò)程。維生素 B12缺乏可導(dǎo)致機(jī)體免疫力缺損、巨幼紅細(xì)胞性貧血、冠心病、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，還可以導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，后者是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［15］，高同型半胱氨酸血癥還與非胰島素依賴型糖尿病、終末期腎病、神經(jīng)管缺損、阿爾采末病等發(fā)病相關(guān)［16－17］。

維生素B12與其他B族維生素不同，一般植物中含量極少，而僅有某些土壤中的細(xì)菌生成。萎縮性胃炎也可能導(dǎo)致維生素B12吸收不良。近年來(lái)，通過(guò)候選基因和全基因組關(guān)聯(lián)（GWAS）分析法證實(shí)，數(shù)個(gè)基因多態(tài)性與維生素 B12的含量、體內(nèi)代謝及疾病明顯相關(guān)。巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶（fucosyltransferase 2，F(xiàn)UT2）基因多態(tài)性與維生素 B12血漿水平有關(guān)，rs602662、rs601338和rs492602等多個(gè)位點(diǎn)的作用已經(jīng)得到證實(shí)，其中rs602662（G772A位點(diǎn)）作為被GWAS研究反復(fù)驗(yàn)證的位點(diǎn)，與維生素 B12血漿水平明顯相關(guān)。在1 146名印度人中使用單堿基延伸法進(jìn)行FUT2基因分型，考慮年齡、性別、飲食習(xí)慣、高血壓、糖尿病和冠心病等伴隨疾病在內(nèi)進(jìn)行回歸分析，rs602662 AA型純合子人群平均血漿維生素 B12含量為175.3 pmol·L－1，而GG型純合子人群維生素B12含量明顯降低，僅為 149.5 pmol·L－1，降低比率約為15%，而GA雜合子基因型人群居中，為152.7 pmol·L－1，血漿維生素 B12含量表現(xiàn)為明顯的基因劑量效應(yīng)（P＝4.0×10－5）。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)G772A突變純合子基因型的素食主義者體內(nèi)血漿維生素 B12水平明顯降低，GG型的素食主義者較AA型非素食主義者而言體內(nèi)血漿維生素 B12水平降低約20%（140.7 pmol·L－1vs 174.2 pmol·L－1）。該研究證實(shí)素食主義和FUT2基因多態(tài)性的交互作用可能是造成患者體內(nèi)血漿維生素 B12水平明顯降低的原因［18］。

當(dāng)維生素B12以甲基鈷胺素形式存在于體內(nèi)時(shí)，作為蛋氨酸合成酶的輔酶，可轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)自于5-甲基四氫葉酸的甲基基團(tuán)，維生素B12缺乏，導(dǎo)致同型半胱氨酸再甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼岬倪^(guò)程受阻，血循環(huán)中同型半胱氨酸水平升高，可能導(dǎo)致心血管疾病、異常妊娠等多種臨床疾病。維生素 B12在血液中主要與咕啉結(jié)合蛋白和鈷胺傳遞蛋白（transcobalamin）結(jié)合。前者結(jié)合約80%的血漿維生素 B12，與細(xì)胞攝取無(wú)關(guān)；后者僅結(jié)合20%的血漿維生素 B12，但卻是細(xì)胞攝取維生素B12所必需，鈷胺傳遞蛋白－維生素 B12復(fù)合物被細(xì)胞膜上特異性受體識(shí)別，并攝取進(jìn)入胞內(nèi)，而細(xì)胞膜上特異性受體不能識(shí)別和攝取體內(nèi)游離的維生素 B12和咕啉結(jié)合蛋白－維生素B12復(fù)合物。因此，鈷胺傳遞蛋白的功能性基因多態(tài)性可能影響維生素 B12復(fù)合物的細(xì)胞攝取過(guò)程。鈷胺傳遞蛋白最常見(jiàn)突變是776C＞G（造成脯氨酸被精氨酸取代），776GG變異型純合子個(gè)體約占人群總數(shù)的20%，野生型純合子776CC和突變型雜合子776CG分別占人群的30%和50%。研究發(fā)現(xiàn)，776 C＞G變異不僅影響鈷胺傳遞蛋白和維生素B12之間的親和力，還影響鈷胺傳遞蛋白－維生素B12復(fù)合物向組織內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。Miller等發(fā)現(xiàn)，776GG變異基因型人群體內(nèi)咕啉結(jié)合蛋白－維生素 B12復(fù)合物濃度明顯降低，總維生素 B12和鈷胺傳遞蛋白結(jié)合的百分比降低，伴隨甲基丙二酸（MMA）濃度在血漿中明顯增高，說(shuō)明776 C＞G基因多態(tài)性可改變細(xì)胞對(duì)維生素B12的利用，加劇維生素 B12缺乏狀況。von Castel-Dunwoody等［19］在359名年輕婦女中研究發(fā)現(xiàn)，776GG變異型純合子血漿鈷胺傳遞蛋白－維生素 B12復(fù)合物明顯低于CC野生型個(gè)體（74 pmol·L－1vs 87 pmol·L－1，P＝0.02），776 C＞G變異通過(guò)調(diào)節(jié)血漿鈷胺傳遞蛋白－維生素B12復(fù)合物濃度，影響體內(nèi)同型半胱氨酸濃度，進(jìn)而影響心血管等疾病的發(fā)生。

5 維生素C

維生素 C又稱為L(zhǎng)-抗壞血酸，是一種水溶性維生素，能夠治療壞血病，并且具有酸性，所以稱作抗壞血酸。維生素C是人體內(nèi)的高效抗氧化劑，用來(lái)減輕抗壞血酸過(guò)氧化物酶（ascorbate peroxidase）基底的氧化能力，同時(shí)還參與體內(nèi)許多重要化合物的生物合成過(guò)程。維生素C對(duì)膠原合成具有重要作用，維生素C缺乏使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的膠原含量降低，從而易導(dǎo)致斑塊破裂，嚴(yán)重者可導(dǎo)致血栓，甚至死亡。維生素C是最不穩(wěn)定的一種維生素，在體內(nèi)極易被氧化。植物及絕大多數(shù)動(dòng)物均可在自身體內(nèi)合成維生素C，可是人類因缺乏將L-古洛酸轉(zhuǎn)變成為維生素C的酶類，不能合成，因此，必須從食物中攝?。?0］。維生素C能夠捕獲自由基，因此能夠預(yù)防癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、風(fēng)濕病等疾病。此外，它還能夠增強(qiáng)免疫力［21］。

鈉離子依賴型維生素 C轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium dependent vitamin C transporters，SVCT，編碼基因?yàn)?SLC23A2）1和 2正常功能有助于維持維生素C的體內(nèi)平衡。SVCT1主要分布于腸道和腎臟，控制維生素C的攝入和排出，SVCT2主要分布于高度活躍的代謝組織，保證如主動(dòng)脈等特定組織細(xì)胞內(nèi)抗壞血酸逆濃度梯度聚集。細(xì)胞內(nèi)抗壞血酸是動(dòng)脈管壁及斑塊帽膠原合成的關(guān)鍵因子，同時(shí)，可起到減輕內(nèi)皮功能障礙和炎癥的作用，保護(hù)和穩(wěn)定血管斑塊。人類SVCT2基因多態(tài)性與多種腫瘤及早產(chǎn)有關(guān)［22］。SVCT2的2個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)rs6139591和rs2681116可改變維生素 C的攝取和循環(huán)中抗壞血酸濃度。在一項(xiàng)大型臨床研究中，根據(jù)對(duì)57 053名病例隊(duì)列研究對(duì)象進(jìn)行6.4年的隨訪，發(fā)現(xiàn)rs6139591 TT基因型的女性攝取食物中的維生素 C較少，患急性冠脈綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)較rs6139591 CC基因型的患者增高5.39倍；rs1776964 TT女性純合子相對(duì)于CC基因型患者而言，從食物中可攝取的維生素 C較多，優(yōu)勢(shì)比為3.45。說(shuō)明SVCT2基因多態(tài)性與女性急性冠脈綜合癥有關(guān)，補(bǔ)充高含量維生素C食物可能成為預(yù)防該疾病風(fēng)險(xiǎn)的有效手段［23－24］。

6 葉酸

葉酸作為重要的一碳載體，在核苷酸合成、同型半胱氨酸再甲基化等重要生理功能中起重要作用，尤其是在快速的細(xì)胞分裂期和生長(zhǎng)過(guò)程（如嬰兒發(fā)育、懷孕）。葉酸能促進(jìn)骨髓中的幼細(xì)胞發(fā)育成熟，形成正常形態(tài)的紅細(xì)胞，從而避免貧血。

Meta分析顯示，葉酸的體內(nèi)主要代謝酶—亞甲基四氫葉酸還原酶基因（MTHFR）677位C＞T基因多態(tài)性的TT基因型患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高 14% ～21%［25－26］。Torre等［27］研究發(fā)現(xiàn)，葉酸與MTHFR 677C＞T位基因多態(tài)性存在交互作用，共同影響結(jié)直腸癌的發(fā)生（P＝0.037），體內(nèi)葉酸含量低且同時(shí)為MTHFR 677TT基因型的人群具有更高的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR＝2.4），說(shuō)明體內(nèi)葉酸水平相對(duì)于MTHFR 677TT基因型的人群具有更重要的保健意義。

還原葉酸載體（reduced folate carrier，RFC-1，編碼基因?yàn)镾LC19A1）是一種葉酸的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體，參與葉酸跨胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)、血腦屏障吸收、腎小管通透等多個(gè)生理過(guò)程。胞內(nèi)葉酸缺乏可引起DNA甲基化異常，最終與先天性疾病、腫瘤、心血管疾病及神經(jīng)精神類疾病均可能相關(guān)。RFC-1基因80A＞G基因多態(tài)性與血漿中同型半胱氨酸含量增加和葉酸水平降低有關(guān)，進(jìn)而可能導(dǎo)致先天性疾病的發(fā)生［28］。一項(xiàng)針對(duì)930名唐氏綜合癥（DS）兒童的母親及1 240例正常對(duì)照母親的Meta分析發(fā)現(xiàn)，RFC-1基因80GG基因型發(fā)生DS風(fēng)險(xiǎn)增高1.27倍，單獨(dú)G等位基因增加DS風(fēng)險(xiǎn)為1.14倍［29］。說(shuō)明還原葉酸載體蛋白基因多態(tài)性可通過(guò)調(diào)節(jié)葉酸在胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn)而影響其神經(jīng)精神系統(tǒng)發(fā)育。

雖然，目前針對(duì)維生素的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和人群研究尚不足以或根據(jù)基因多態(tài)性指導(dǎo)維生素的個(gè)體化使用，但是已經(jīng)為維生素的藥物基因組學(xué)研究提供了一種思路。本文中涉及的一些基因多態(tài)性以及Tab 1、2補(bǔ)充的與維生素體內(nèi)代謝相關(guān)的基因多態(tài)性的研究結(jié)果是本綜述對(duì)目前有關(guān)維生素基因多態(tài)性研究的一個(gè)簡(jiǎn)要總結(jié)。這些維生素的基因多態(tài)性的研究結(jié)果能否在不同人群和種族中得到重復(fù)驗(yàn)證還需要進(jìn)一步研究。已有的基因多態(tài)性和維生素的交互作用的證據(jù)還不充分，許多研究存在觀察時(shí)間短、樣本量小、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有缺陷等問(wèn)題。今后的研究需要在此基礎(chǔ)上改進(jìn)，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨機(jī)對(duì)照樣本、嚴(yán)格的病例入選條件等方面進(jìn)行完善。隨著檢測(cè)方法和手段的發(fā)展，希望在未來(lái)的幾年，維生素的遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)研究可以取得可重復(fù)性的、高水平的科學(xué)證據(jù)，推動(dòng)維生素的個(gè)體化進(jìn)程。

Tab 1 Effect of genetic polymorphisms on fat-solution vitamins

Tab 2 Effect of genetic polymorphisms on water-solution vitamins

參考文獻(xiàn)：

［1］ Krishna K D，Shewade D G，Loriot M A，et al.Effect of CYP2C9，VKORC1，CYP4F2 and GGCX genetic variants on warfarin maintenance dose and explicating a new pharmacogenetic algorithm in South Indian population［J］.Eur J Clin Pharmacol，2014，70（1）：47－56.

［2］ Shaw K，Amstutz U，Hildebrand C，et al.VKORC1 and CYP2C9 genotypes are predictors of warfarin-related outcomes in children［J］.Pediatr Blood Cancer，2014，61（6）：1055－62.

［3］ UK Collaborative HIV Cohort Study Steering Committee.HLA B*5701 status，disease progression，and response to antiretroviral therapy［J］.AIDS，2013，27（16）：2587－92.

［4］ Schnitzler M.Diabetes mellitus after kidney transplantation in the United States［J］.Am J Transplant，2003，3（10）：1318－9.

［5］ Cline J.Calcium and vitamin D metabolism，deficiency，and excess［J］.Top Companion Anim Med，2012，27（4）：159－64.

［6］ Engelman C D，Meyers K J，Iyengar S K，et al.Vitamin D intake and season modify the effects of the GC and CYP2R1 genes on 25-hydroxyvitamin D concentrations［J］.J Nut，2013，143（1）：17－26.

［7］ 江 巍，高鳳榮.維生素 D缺乏相關(guān)性疾病研究進(jìn)展［J］.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（3）：331－7.

［7］ Jiang W，Gao F R.The research progress between vitamin D and correlation disease［J］.Chin J Osteoporos，2014，20（3）：331－7.

［8］ Pani M A，Regulla K，Segni M，et al.Vitamin D 1alpha-hydroxylase（CYP1alpha）polymorphism in Graves＇disease，Hashimoto′s thyroiditis and type 1 diabetes mellitus［J］.Eur J Endocrinol，2002，146（6）：777－81.

［9］ Al-oanzi Z H，Tuck S P，Mastana S S，et al.Vitamin D-binding protein gene microsatellite polymorphism influences BMD and risk of fractures in men［J］.Osteoporos Int，2008，19（7）：951－60.

［10］Rigotti A.Absorption，transport，and tissue delivery of vitamin E［J］.Mol Aspects Med，2007，28（5－6）：423－36.

［11］ Hsu L A，Ko Y L，Chang C J，et al.Apolipoprotein A5 gene-1131T／Cpolymorphism is associated with the risk of metabolic syndrome in ethnic Chinese in Taiwan［J］.Clin Chem Lab Med，2008，46（12）：1714－9.

［12］Testa R，Bonfigli A R，Sirolla C，et al.Effect of 4G／5GPAI-1 polymorphism on the response of PAI-1 activity to vitamin E supplementation in type 2 diabetic patients［J］.Diabetes Nutr Met，2004，17（4）：217－21.

［13］Shearer M J，F(xiàn)u X，Booth S L.Vitamin K nutrition，metabolism，and requirements：current concepts and future research［J］.Adv Nutr，2012，3（2）：182－95.

［14］Skov J，Bladbjerg E M，Leppin A，et al.The influence of VKORC1 and CYP2C9 gene sequence variants on the stability of maintenance phase warfarin treatment［J］.Thromb Res，2013，131（2）：125－9.

［15］馮曉婷.維生素B12缺乏與相關(guān)疾病的關(guān)系［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（1）：96－8.

［15］Feng X T.Vitamin B12deficiency and related disease［J］.Chin J Pract Dis，2014，17（1）：96－8.

［16］Mohanty P K，Kapoor S，Dubey A P，et al.Evaluation of C677T polymorphism of the methylenetetra hydrofolate reductase gene and its association with levels of serum homocysteine，folate，and vitamin B12as maternal risk factors for Down syndrome［J］.Indian J Hum Genet，2012，18（3）：285－9.

［17］Castro R，Barroso M，Rocha M，et al.The TCN2 776CNGpolymorphism correlates with vitamin B（12）cellular delivery in healthy adult populations［J］.Clin Biochem，2010，43（7－8）：645－9.

［18］Tanwar V S，Chand M P，Kumar J，et al.Common variant in FUT2 gene is associated with levels of vitamin B（12）in Indian population［J］.Gene，2013，515（1）：224－8.

［19］von Castel-Dunwoody K M，Kauwell G P，Shelnutt K P，et al.Transcobalamin 776C-＞G polymorphism negatively affects vitamin B-12 metabolism［J］.Am J Clin Nutr，2005，81（6）：1436－41.

［20］Amr M，El-Mogy A，Shams T，et al.Efficacy of vitamin C as an adjunct to fluoxetine therapy in pediatric major depressive disorder：a randomized，double-blind，placebo-controlled pilot study［J］.Nutr J，2013，12：31.

［21］李 能，陳忠東，周 波.維生素C體外抑制宮頸癌HeLa細(xì)胞株生長(zhǎng)及其機(jī)制的研究［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2005，21（9）：1096－9.

［21］Li N，Chen Z D，Zhou B.The effect of vitamin Con the growth of cervical carcinoma HeLa cells in vivo［J］.Chin Pharmacol Bull，2005，21（9）：1096－9.

［22］Lucock M，Yates Z，Boyd L，et al.Vitamin C-related nutrient-nutrient and nutrient-gene interactions that modify folate status［J］.Eur J Nutr，2013，52（2）：569－82.

［23］Dalgard C，Christiansen L，Vogel U，et al.Variation in the sodiumdependent vitamin C transporter 2 gene is associated with risk of acute coronary syndrome among women［J］.PLoS One，2013，8（8）：e70421.

［24］ Cahill L E，El-Sohemy A.Vitamin C transporter gene polymorphisms，dietary vitamin Cand serum ascorbic acid［J］.J Nutrigenet Nutrigenomics，2009，2（6）：292－301.

［25］McNulty H，Pentieva K，Hoey L，et al.Nutrition throughout life：folate［J］.Int J Vitam Nutr Re s，2012，82（5）：348－54.

［26］Diop-Bove N，Jain M，Scaglia F，et al.A novel deletion mutation in the proton-coupled folate transporter（PCFT；SLC46A1）in a Nicaraguan child with hereditary folate malabsorption［J］.Gene，2013，527（2）：673－4.

［27］Torre M L，Russo G T，Ragonese M，et al.MTHFR C677T polymorphism，folate status and colon cancer risk in acromegalic patients［J］.Pituitary，2014，17（3）：257－66.

［28］Wang Q，Li X，Ding Y，et al.The first Chinese case report of hereditary folate malabsorption with a novel mutation on SLC46A1［J］.Brain Dev，2014，pii：S0387－7604（14）00032－1.

［29］Coppede F，Lorenzoni V，Migliore L.The reduced folate carrier（RFC-1）80A＞G polymorphism and maternal risk of having a child with Down syndrome：a meta-analysis［J］.Nutrients，2013，5（7）：2551－63.

［30］Wang Z，Schuetz E G，Xu Y，et al.Interplay between vitamin D and the drug metabolizing enzyme CYP3A4［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2013，136：54－8.

［31］Engelman CD，Meyers K J，Iyengar SK，et al.Vitamin D intake and season modify the effects of the GCand CYP2R1 genes on 25-hydroxyvitamin D concentrations［J］.J Nutr，2013，143（1）：17－26.

［32］Lippi G，F(xiàn)ranchini M，F(xiàn)avaloro E J.Pharmacogenetics of vitamin K antagonists：useful or hype［J］？Clin Chem Lab Med，2009，47（5）：503－15.

［33］Langlois MR，Delanghe M L，De Buyzere.Effect of haptoglobin on the metabolism of vitamin C［J］.Am J Clin Nut，1997，66（3）：606－10.

［34］Biselli JM，Zampieri B L，Goloni-Bertollo E M，et al.Genetic polymorphisms modulate the folate metabolism of Brazilian individuals with Down syndrome［J］.Mol Biol Rep，2012，39（10）：9277－84.