周文婷　胡揚

摘要：目的：研究急性低氧暴露下運動模擬急性高山?。ˋMS）發(fā)生中血清ACE活性及AngⅡ水平的變化趨勢及ACE、AT1R基因多態(tài)與其水平的關(guān)系。方法：模擬海拔4800 m低氧環(huán)境，49名北方漢族大學(xué)生急性暴露6 h，其中入艙30 min后以恒定負(fù)荷蹬車20 min，LLS量表評價AMS。常氧安靜（NM）和急性低氧暴露結(jié)束（HY）時測定血清ACE活性及AngⅡ水平。PCR-RFLP法檢測受試者ACE基因A-240T、A2350G位點及AT1R基因A1166C位點的基因型和等位基因頻率。結(jié)果：1）低氧暴露后，AMS組的ACE活性輕微上升，非AMS組輕微下降，兩組間的ACE活性變化量（△ACE（HY-NM））差異不顯著。兩組的AngⅡ水平均下降，但AMS組下降顯著，非AMS組下降不顯著，兩組間的AngⅡ變化量（△AngⅡ（HY-NM））差異不顯著。2）不同基因型和等位基因攜帶者的AMS發(fā)生率和AMS評分變化趨勢均無顯著性差異。低氧暴露前后，不同基因型攜帶者的ACE活性和AngⅡ水平差異不顯著，A2350G位點和A1166C位點不同基因型組間的ACE活性變化量（△ACE（HY-NM））和AngⅡ水平變化量（△AngⅡ（HY-NM））差異也不，但A-240T位點不同基因型組間的ACE活性變化量（△ACE（HY-NM））差異顯著。結(jié)論：1）血清ACE活性和AngⅡ水平不是急性低氧暴露的敏感指標(biāo)。2）ACE基因A-240T、A2350G位點及AT1R基因A1166C位點多態(tài)性與AMS易感性及AMS評分變化趨勢無關(guān)。A-240T位點與低氧暴露前后ACE活性變化量（△ACE（HY-NM））有關(guān)。

關(guān)鍵詞：急性高山??；ACE活性；AngⅡ水平；基因多態(tài)

中圖分類號：G804.7文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1006-2076（2014）02-0063-07

Abstract：Objectives：To study the change trend of the serum ACE activity and AngⅡ concentration during the incidence of Acute Mountain Sickness （AMS） simulated by exercise in acute hypoxic exposure and the effects of polymorphisms of ACE and AT1R on the serum ACE activity and AngⅡ

1. Harbin Institute of Physical Education， Harbin 150008， Heilongjiang， China； 2. Beijing Sport University， Beijing 100086， China concentration.Methods：49 students， all male Chinese Han origin lowlanders， were involved in a 6h acute exposure to 4800m altitude equivalent. Within 30 min of arriving at altitude， volunteers exercised at constant work rate for 20min on a cycle ergometer， then rested for the remainder of the 6h altitude exposure. Incidence and severity of AMS symptoms were determined by using the LLS.During the normoxic resting （NM） and at the end of the acute hypoxic exposure （HY）， serum ACE activity and AngⅡ concentration were analyzed. PCR-RFLP was used to determine the genotypes and alleles frequencies of ACE at A-240T， A2350G loci， as well as of AT1R at A1166C loci.Results：1）The serum ACE activity increased slightly in the AMS group after hypoxia exposure， while it decreased slightly in the Non AMS group. No significant differences of the ACE concentration change volume （△ACE（HY-NM）） were found between the two groups.The AngⅡconcentrations of the two groups decreased，but in the AMS group， it decreased significantly；In the Non AMS group， it decreased unremarkably. No significant differences of the AngⅡ concentration change volume （△AngⅡ（HY-NM）） were found between the two groups. 2）At the loci of ACE and AT1R， there were no remarkable differences of the AMS accidences，and the AMS score change trends in different genotypes and alleles after hypoxia exposure. Before and after hypoxia exposure， no significant differences of the ACE activity，and AngⅡ concentration were detected in different genotypes. ACE activity change volumes （△ACE（HY-NM）） were remarkably different in different genotypes at loci A-240T of ACE， while no significant differences of the ACE activity change volumes （△ACE（HY-NM）） and the AngⅡ concentration change volumes （△AngⅡ（HY-NM）） were found in different genotypes， either at loci A2350G of ACE or at loci A1166C of AT1R.Conclusions：1）Serum ACE activity and AngⅡ concentration are not sensitive marks for the acute hypoxia exposure. 2）A-240T， A2350G， as well as A1166C loci.were associated with the incidence of AMS and AMS score change trend. A-240T loci of ACE was associated with the ACE change volume （△ACE（HY-NM）） of hypoxia exposure.

Key words： acute mountain sickness； ACE activity； AngⅡ concentration； polymorphism

近年來，進(jìn)入高原的人逐漸增多，由于急進(jìn)高原環(huán)境而導(dǎo)致的急性高山?。╝cute mountain sickness， AMS）問題日漸突出。AMS是包括頭痛、惡心、食欲減退、疲倦、眼花及睡眠障礙等癥狀在內(nèi)的高原多發(fā)病，一旦救治不及時就可能發(fā)展為高原肺水腫（HAPE）和高原腦水腫（HACE），危及生命[1]。已知高原缺氧是AMS的觸發(fā)原因[2]，在高原中的上升高度、上升速度及個體易感性則是影響AMS發(fā)生及嚴(yán)重程度的最主要因素[3]。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system， RAS）在心血管系統(tǒng)中作用顯著，血管緊張素Ⅱ（anglotensinogen Ⅱ， AngⅡ）是效應(yīng)肽，血管緊張素Ⅱ受體1（Ang II type 1 receptor， AT1R）是其數(shù)量最多的受體，二者結(jié)合引起心肌和血管的收縮，調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡，引起細(xì)胞增生、增殖等[4]，AT1R水平的高低決定了AngⅡ的發(fā)揮效應(yīng)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme， ACE）是RAS中的關(guān)鍵酶，作用是催化無活性的AngⅠ轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ，其水平?jīng)Q定著AngⅡ的生成量。研究表明，低氧會造成機體的血漿醛固酮濃度（plasma aldosterone concentration， PAC）降低，血漿腎素活性升高，導(dǎo)致RAS紊亂。為探究其原因，有人測定了低氧下血漿中ACE的含量，發(fā)現(xiàn)低氧會使ACE水平下降，導(dǎo)致AngⅡ減少，從而引起ALD濃度的降低[5]，而高原適應(yīng)能力較好者的ACE水平往往下降幅度較大[6]。ACE基因A-240T、A2350G位點及AT1R基因A1166C位點是當(dāng)前AMS及HAPE遺傳易感性研究中的熱點，被認(rèn)為與AMS及不同種族人HAPE的發(fā)生有關(guān)[7-10]。然而，我國北方漢族人群人中上述多態(tài)位點與AMS易感性是否關(guān)聯(lián)，若有關(guān)聯(lián)該關(guān)聯(lián)是否與血清ACE活性及AngⅡ的水平及其變化量相關(guān)，血清ACE活性及AngⅡ水平在AMS發(fā)生中變化趨勢如何，迄今尚無相關(guān)研究。故本研究以我國世居平原北方漢族男性為對象，在急性低氧暴露中對受試者施以運動模擬AMS的發(fā)生，通過分別對ACE及AngⅡ主要受體AT1R的編碼基因ACE的A-240T、A2350G位點及AT1R基因A1166C位點進(jìn)行基因解析，首次對上述問題了進(jìn)行探索，以期加深對AMS發(fā)生機制的理解。

1實驗對象和方法

1.1實驗對象

49名普通男性大學(xué)生參與Phase 1研究，其中48名參與Phase 2研究。受試者身體健康，無神經(jīng)系統(tǒng)、心肺、心血管系統(tǒng)疾病及吸煙史；均為北方漢族世居平原者（海拔<800 m）。實驗前6個月未經(jīng)高原和（或）低氧暴露（海拔≥1 500 m）。受試者基本情況和生活方式均較為相似，基本情況見表1，實驗前填寫PARQ問卷，簽署知情同意書。正式實驗前熟悉測試儀器和實驗流程至少2次。

1.2方法

1.2.1實驗方案

Phase 1：在低氧艙（模擬海拔4 800 m，F(xiàn)1O2 10.4%～10.8%，溫度20℃～24℃，相對濕度46%～67%，氣壓1014 hPa～1021 hPa）中受試者暴露6 h，其中進(jìn)艙后休息30 min，而后運動30 min：在臥式功率車上仰臥休息5 min后，以恒定負(fù)荷（80 W， 60 rpm）蹬車20 min，恢復(fù)5 min，運動終止標(biāo)準(zhǔn)參照[10]。運動結(jié)束后，受試者在剩余時間內(nèi)靜息暴露。于低氧暴露第0.5 h、2 h、4 h和6 h用LLS量表評價AMS[11]，當(dāng)受試者出現(xiàn)頭痛癥狀且AMS評分≥3時，被認(rèn)為出現(xiàn)AMS[12]，6 h低氧暴露結(jié)束時AMS評分≥3者定為AMS組，其他受試者為非AMS組。

受試者分別于常氧安靜（NM）和急性低氧暴露結(jié)束（HY）時取8 ml靜脈血。分裝2 ml于含10% EDTA-Na2和抑肽酶 10 ul（100U/ml）的試管中，分離血漿，-20℃保存。測試前將樣本置于室溫復(fù)融，4℃，3 000 rpm離心5 min，取上清，RIA法測定血清AngⅡ水平，ELISA法測定血清ACE 活性。

靜脈血5 ml，分離白細(xì)胞，以Promega公司試劑盒提取基因組DNA。PCR-RFLP法解析ACE基因A-240T、A2350G位點及AT1R基因A1166C位點基因型。PCR擴增引物序列及反應(yīng)條件見表2。

1.2.2統(tǒng)計方法

以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述AMS評分、血清ACE活性及AngⅡ水平；基因型及等位基因頻率差異用χ2檢驗；各組常氧安靜時的血清ACE活性及AngⅡ水平差異采用獨立樣本t檢驗，低氧暴露前后的ACE活性、AngⅡ水平差異及ACE活性與AngⅡ水平變化量差異（△ACE（HY-NM）與△AngⅡ（HY-NM））采用配對t檢驗；不同組間ACE活性與AngⅡ水平變化量的差異（△ACE（HY-NM）與△AngⅡ（HY-NM））以NM時的相應(yīng)基礎(chǔ)值為協(xié)變量，進(jìn)行協(xié)方差分析；低氧暴露中，不同基因型組間的AMS評分在各時間點的變化趨勢數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布并具方差齊性時，采用雙因素重復(fù)測量方差分析（基因型×測試時間點），后續(xù)比較采用Holm-Sidak檢驗；若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用Kruskal-Wallis檢驗，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。SPSS 17.0軟件包統(tǒng)計分析，非常顯著性水平與顯著性水平分別定為0.01和0.05。

2結(jié)果與分析

2.1急性低氧暴露下運動對AMS與血清ACE活性及AngⅡ水平的影響

低氧暴露后，AMS組與非AMS組的AMS評分分別為3.9±1.2和1.2±0.9，55.1%的受試者發(fā)生AMS，評分區(qū)間為0～10。兩組受試者在NM時的血清ACE活性及AngⅡ水平差異均不顯著；HY時，兩組的ACE活性與NM時相比均無差異性變化，兩組間的ACE活性變化量（△）差異也不顯著。AMS組與非AMS組的AngⅡ水平在HY時均出現(xiàn)下降，但AMS組下降顯著（P<0.05），非AMS組下降不顯著，兩組間的AngⅡ變化量（△）差異也不顯著（見表3）。

2.2急性低氧暴露下運動對AMS與血清ACE活性及AngⅡ水平影響的多態(tài)研究

受試者各多態(tài)位點的基因型和等位基因分布均符合H–W平衡（P<0.05）。在ACE基因的A2350G、A-240T位點及AT1R基因的A1166C位點，不同基因型和等位基因攜帶者的AMS發(fā)生率則均無顯著性差異（見表4）。

不同低氧暴露時間對AMS評分變化趨勢的影響差異均非常顯著（P<0.01），受試者的AMS評分均隨暴露時間的延長而逐漸上升，暴露6 h時最高，而各多態(tài)位點不同基因型對受試者AMS評分變化趨勢的影響差異均不顯著（見表5）。

AT1R基因A1166C位點的不同基因型攜帶者NM時的血清AngⅡ水平顯著不差異；急性低氧暴露后，不同基因型攜帶者的血清AngⅡ水平均下降，但差異均不顯著，不同基因型攜帶者的血清AngⅡ變化量（△）無顯著性差異（見表6）。

在ACE基因的A-240T位點及A2350G位點，不同基因型攜帶者在NM時的血清ACE活性差異均不顯著；急性低氧暴露后，不同基因型攜帶者的血清ACE活性變化均不顯著，A-240T位點不同基因型攜帶者間的ACE活性變化量（△）有顯著性差異（P<0.05），而A2350G位點不同基因型攜帶者間的ACE活性變化量（△）差異不顯著（見表7）。

3討論

3.1低氧暴露劑量的確定

本研究預(yù)期將AMS發(fā)生率控制在～50%的范圍，評分控制在～10的范圍，使設(shè)計達(dá)到均衡，既較好地控制數(shù)據(jù)偏倚和統(tǒng)計效力，又控制AMS癥狀的嚴(yán)重程度，不致出現(xiàn)急性肺水腫和急性腦水腫等危險情況。通過預(yù)實驗，發(fā)現(xiàn)受試者在模擬海拔4 400 m（F1O2：11.2%～11.7%）暴露6 h輔以30 min恒定負(fù)荷（80 W， 60 rpm）運動的情況下會出現(xiàn)AMS癥狀，但AMS發(fā)生率為27%[4]，未達(dá)到預(yù)期。因現(xiàn)有文獻(xiàn)中急性低氧暴露（低壓低氧）高度多為4 300 m～4 500 m，短期暴露時間多為8 h～12 h[13-14]，而造成AMS的根本原因是高原環(huán)境下的低氧[15]，低壓只會加大低氧對機體的刺激，加重AMS癥狀[14]，卻并非導(dǎo)致AMS的主因[15]，因此本研究將模擬海拔高度調(diào)整為4 800 m，略高于文獻(xiàn)中低壓低氧的暴露高度，暴露時間及運動負(fù)荷維持預(yù)實驗不變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，55.1%的受試者出現(xiàn)AMS，評分區(qū)間為0～10，獲得了預(yù)期的AMS發(fā)生率及AMS嚴(yán)重程度，表明本研究的低氧暴露劑量合理，適用于AMS模型的建立。

3.2急性低氧暴露下運動對AMS與血清ACE活性及AngⅡ水平的影響

ACE可將血液或組織中（尤其在肺循環(huán)血管內(nèi)皮表面）無活性的AngⅠ轉(zhuǎn)化為有活性的AngⅡ。AngⅡ通過與其受體（ATR）結(jié)合，可收縮血管增加回心血量，并可刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和釋放醛固酮（aldosterone， ALD），參與機體的水、鹽代謝，增加循環(huán)血量。因AMS患者有血管機能異常和體內(nèi)水、鹽代謝失衡的癥狀[1]，所以RAS與AMS間的關(guān)系受到廣泛關(guān)注。有人觀察了AMS、HAPE患者及健康者血漿中的血漿腎素活性、AngII和ALD含量，發(fā)現(xiàn)AMS及HAPE患者的血漿腎素活性、AngⅡ和ALD均顯著高于健康人[1]，提示AMS患者發(fā)病時RAS系統(tǒng)活性亢進(jìn)引起的鈉、水潴留在AMS的發(fā)病過程中可能起重要作用。Milledge等[13]曾報道稱，初上高原時受試者的ACE活性會輕微下降，且ACE活性在高原暴露8天后仍低于平原基礎(chǔ)值，直至回到平原約20天才恢復(fù)。然而，Milledge等也測試了模擬低氧6 300 m運動前后ACE的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高原運動前ACE的安靜值顯著高于平原安靜值（P<0.05），且其活性在運動前后無明顯變化，所以他們推測低氧對ACE活性無明顯影響[13]，與本研究結(jié)果一致，即急性低氧暴露前后，受試者的血清ACE活性差異不顯著。然而，本研究中HY時受試者的血清AngⅡ水平都出現(xiàn)下降，且AMS組下降顯著（P<0.05），但兩組間的AngⅡ變化量（△AngⅡ（HY-NM））未見顯著性差異，與以往研究結(jié)果不一致[13-15]，推測可能與本研究中的低氧劑量不足有關(guān)。已知AMS的癥狀隨海拔高度的升高及暴露時間的延長而加重，本研究中受試者僅急性低氧暴露6 h，雖然出現(xiàn)了55.1%的AMS發(fā)生率，但均較輕微，未發(fā)生鈉、水潴留，而多數(shù)發(fā)現(xiàn)AngⅡ升高的研究，其研究對象的AMS癥狀都較嚴(yán)重，均出現(xiàn)明顯的局部水腫、水潴留等水鹽代謝失衡癥狀[13-15]。因此，對血清AngⅡ水平與低氧劑量和海拔高度間相關(guān)性的認(rèn)識，尚有待進(jìn)一步研究。

3.3急性低氧暴露下運動對AMS與血清ACE活性及AngⅡ水平影響的多態(tài)研究

3.3.1急性低氧暴露下運動對AMS影響的多態(tài)研究

ACE基因第16內(nèi)含子中的Alu片段插入/缺失（I/D）多態(tài)對AMS的影響目前研究較多。研究發(fā)現(xiàn)，該位點多態(tài)與ACE的水平相關(guān)[16]，影響不同等位基因攜帶者的高原適應(yīng)能力[8]。此后，一系列研究陸續(xù)開展，但爭議不斷，有人發(fā)現(xiàn)該位點與AMS易感性或嚴(yán)重程度無關(guān)[17]，Tsianos等[18]的研究則發(fā)現(xiàn)ID才是AMS的易感基因型。Zhu等[19]分析了ACE基因的13個多態(tài)位點后發(fā)現(xiàn)，A-240T和A2350G多態(tài)位點分別可導(dǎo)致6%和19%的血漿ACE水平改變，以A2350G位點的作用進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，I/D位點不再與ACE血漿水平相關(guān)，故認(rèn)為I/D并非ACE的功能性多態(tài)位點，而是與A2350G位點間連鎖不平衡的結(jié)果?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，遺傳決定了AT1R的編碼和非編碼區(qū)，導(dǎo)致不同的剪切，其中與臨床關(guān)系最密切的是A1166C位點突變。A1166C位于3非編碼區(qū)的5端，不影響開放閱讀框，所以該位點不產(chǎn)生功能性改變，也不直接影響mRNA的穩(wěn)定性，但該位點對AngⅡ具有兩方面影響[20]：首先，該突變可增加AT1R對AngⅡ的反應(yīng)性，其中C等位基因與增加動脈壁對AngⅡ的反應(yīng)、影響血管舒縮功能有關(guān)，這種反應(yīng)的增加可能使C等位基因增加AT1R的數(shù)目和受體的親和力；其次，該突變可影響AT1R基因?qū)ngⅡ的調(diào)節(jié)， 即該突變可能與一種影響AT1R轉(zhuǎn)錄、翻譯或影響mRNA的穩(wěn)定性的蛋白因子基因共分離，從而影響了AT1R的作用。研究發(fā)現(xiàn)，不同地區(qū)、不同種族的1166C等位基因頻率與疾病的關(guān)系差異很大[21-22]。本研究中，A1166C位點的AA和AC基因型在所有受試者中的比率為79.6%和20.4%，等位基因A和C的比率為89.8%和10.2%，與本實驗室數(shù)據(jù)庫結(jié)果基本一致，但與國外的研究結(jié)果比較，中國漢族人C等位基因的頻率偏低，存在種族差異[23]。A-240T位點的AA和AT+TT基因型在所有受試者中的比率為51.0%和49.0%，等位基因A和T的比率為68.4%和31.6%；A2350G位點的AA和AG+GG基因型在所有受試者中的比率為79.6%和20.4%，等位基因A和G的比率為87.8%和12.2%。其中A-240T和A2350G位點的各基因型和等位基因分布頻率與我國北方漢族人相比差異均不顯著[24-25]，但與尼泊爾人相比差異顯著[10]，表明A-240T和A2350G位點存在種族差異。

本研究對ACE及AT1R基因多態(tài)性與AMS易感性的關(guān)系進(jìn)行了探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACE與AT1R基因的各多態(tài)位點不同基因型和等位基因攜帶者的AMS發(fā)生率差異不顯著，表明這些位點對AMS的發(fā)生無影響。在研究急性低氧暴露階段各多態(tài)位點不同基因型對AMS評分變化趨勢的影響時發(fā)現(xiàn)，低氧暴露時間對不同基因型攜帶者的AMS評分變化趨勢影響差異均非常顯著，而各多態(tài)位點對AMS評分變化趨勢均無明顯影響，未發(fā)現(xiàn)上述多態(tài)位點與低氧敏感性和低氧適應(yīng)能力之間存在關(guān)聯(lián)，推測與本研究中的低氧劑量不足有關(guān)，故需要進(jìn)一步研究。

3.3.2急性低氧暴露下運動對血清ACE活性及AngⅡ水平影響的多態(tài)研究

本研究發(fā)現(xiàn)，HY時AT1R基因A1166C位點不同基因型攜帶者的AngⅡ水平均輕微下降，但AngⅡ變化量（△AngⅡ（HY-NM））差異不顯著。在對受試者心肺功能進(jìn)行測試時發(fā)現(xiàn)，AC基因型攜帶者的肺功能在低氧暴露階段受到顯著影響，各項指標(biāo)（VC、FVC和MVV）在低氧暴露結(jié)束時比AA基因型攜帶者顯著下降，而在低氧運動過程中，該基因型攜帶者的肺功能（VC和FVC）、通氣指標(biāo)和HR對低氧和運動的雙重刺激也比AA基因型攜帶者更加敏感（尚未發(fā)表），說明AC型攜帶者的心肺功能比AA型攜帶者更易受低氧及運動的影響，故表現(xiàn)出較差的低氧耐受能力，這可能也與C等位基因增加動脈壁對AngII的反應(yīng)，使血管收縮功能加強有關(guān)[20]，但由于兩種基因型攜帶者的AMS評分并無顯著性差異，因此推測血液中的其他指標(biāo)對受試者的影響大于該突變對受試者的影響。

在A-240T位點和A2350G位點，HY時不同基因型攜帶者的ACE活性變化趨勢不同，A-240T位點AA基因型和A2350G位點AA基因型攜帶者的ACE活性均出現(xiàn)上升，AT+TT和AG+GG基因型攜帶者則出現(xiàn)下降，ACE活性變化量（△ACE（HY-NM））在A-240T位點不同基因型攜帶者間差異顯著，在A2350G位點不同基因型攜帶者間差異不顯著，說明A-240T位點與低氧中的ACE活性變化相關(guān)，A2350G和A1166C位點則分別與低氧中ACE活性和AngⅡ水平變化無關(guān)。但由于未發(fā)現(xiàn)A-240T位點兩種等位基因攜帶者的AMS發(fā)生率及評分變化趨勢間存在顯著性差異，故無法證實何種等位基因與低氧適應(yīng)能力相關(guān)。究其原因，一方面可能與本研究中低氧暴露時間尚短有關(guān)，因此≤6h的低氧積累不足以使A-240T和A2350G位點不同基因型組間的差異表現(xiàn)出來；另一方面可能與研究的樣本數(shù)量、種族和地域因素有關(guān)，故需要更多、更深入的研究以明確A-240T和A2350G位點與低氧敏感性及低氧適應(yīng)能力的關(guān)聯(lián)。

4結(jié)論

4.1血清ACE活性和AngⅡ水平不是急性低氧暴露的敏感指標(biāo)。

4.2ACE基因A-240T、A2350G位點及AT1R基因A1166C位點多態(tài)性與AMS易感性及AMS評分變化趨勢無關(guān)。A-240T位點與低氧暴露前后ACE活性變化量（△ACE（HY-NM））有關(guān)。

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