周玲,包健安

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,蘇州 215006)

心臟瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療藥學(xué)監(jiān)護

周玲,包健安

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,蘇州 215006)

目的 分析心臟瓣膜置換術(shù)后患者口服華法林抗凝過度的原因,為更好地開展該類患者臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。方法對蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管外科2012年6月～12月因心臟瓣膜置換術(shù)后口服華法林抗凝過度的39例患者進行分析,內(nèi)容包括性別、年齡、凝血酶原時間、國際標準化比值、臨床癥狀、抗凝過度的可能原因等。結(jié)果39例抗凝過度患者中,有10例患者抗凝過度的原因不明;29例患者有相關(guān)原因,其中10例患者出現(xiàn)與華法林相關(guān)的出血性不良反應(yīng)。結(jié)論多種因素可影響華法林抗凝治療,為更好地對心臟瓣膜置換術(shù)后患者進行抗凝治療,有必要對該類患者進行華法林抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護。

華法林;置換術(shù),瓣膜;抗凝治療;藥學(xué)監(jiān)護

華法林是香豆素類口服抗凝血藥,臨床主要用于血栓栓塞性疾病,還可用于心房顫動患者、心臟瓣膜置換術(shù)后、心肌梗死后的抗凝治療。在臨床使用過程中存在很大的個體差異,其產(chǎn)生的原因有人口學(xué)特征、病理生理因素、聯(lián)合用藥、飲食習(xí)慣及遺傳因素等,而出血傾向是抗凝治療過程中最主要的并發(fā)癥。筆者在本文通過具體案例,分析可能使華法林引起過度抗凝的原因,為臨床藥師參與臨床工作、提高患者用藥安全性和有效性提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將我院心血管外科2012年6月～12月因心臟瓣膜置換術(shù)后口服華法林,隨訪過程中出現(xiàn)國際標準化比值(international normalized ratio,INR)＞3.0的患者作為研究對象,共39例,其中男14例,女25例;年齡22～80歲,平均54.05歲,術(shù)后時間19 d～16年。均行心臟瓣膜置換術(shù),其中二尖瓣置換17例,二尖瓣+主動脈瓣置換11例,主動脈瓣置換11例。39例患者隨訪時凝血酶原時間(prothrombin time,PT)均＞35.0 s, INR均＞3.0。39例患者中伴有出血者10例,包括牙齦出血2例,四肢瘀血斑4例,四肢出血點、腰部延伸至大腿有瘀血斑、眼底出血、月經(jīng)量增多各1例。

1.2 研究方法 與患者溝通,了解其生活、飲食及疾病狀況改變等。將39例患者的臨床數(shù)據(jù)按性別、年齡、PT和INR值、臨床癥狀、抗凝過度的可能原因等進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

39例抗凝過度患者基本情況見表1,兩組相關(guān)數(shù)據(jù)與性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

39例抗凝過度患者中,有10例患者抗凝過度原因不明(患者自我感覺沒有生活、飲食、疾病狀況改變),29例有相關(guān)原因。具體原因見表2。

39例患者中有29例患者進行了CYP2C9及VKORC1的結(jié)果分析,結(jié)果22例基因型為*1/*1, AA;6例基因型為*1/*1,AG;1例基因型為*1/* 3,AA。

3 討論

患者在服用華法林期間出現(xiàn)抗凝過度與多種因素有關(guān),由于華法林的藥動學(xué)受多種藥物、食物和病理生理狀態(tài)及遺傳因素的影響,個體差異很大,控制抗凝療效在合適的范圍與患者的配合密不可分,臨床藥師在工作中通過用藥指導(dǎo)和抗凝治療教育,可以減少瓣膜置換術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[1-2]。

由表1可知,女患者較男患者多,這與國內(nèi)其他報道[3]女患者的PT及INR有效治療范圍要比男患者小的結(jié)論一致,且女性出血癥狀比例大于男性。年齡、PT及INR水平、服用劑量與性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.1 華法林與食物相互作用 華法林是香豆素類抗凝藥,在體內(nèi)拮抗維生素K的作用?？梢砸种凭S生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成。人體中維生素K的主要來源是腸道細菌生物合成的維生素K2(甲基萘醌類)和飲食攝入的維生素K1(植物甲萘醌)。39例患者中有12例INR升高可能與食物相關(guān)。

表1 39例華法林抗凝過度患者基本情況 ±s

表1 39例華法林抗凝過度患者基本情況 ±s

性別例數(shù)年齡/歲PT/ s INR服用劑量/ (mg·d-1)有出血癥狀/例男1454.71±12.7842.30±6.873.67±0.652.07±0.712女2553.68±10.2944.06±8.503.83±0.752.08±0.768總平均值54.05±11.0943.43±7.903.77±0.712.08±0.73

表2 29例患者抗凝過度相關(guān)原因

3.1.1 影響維生素K吸收 維生素K的主要來源之一是食物攝入,患者由于某種原因?qū)е率秤麥p退,使食物攝入維生素K的量減少,可使華法林劑量已穩(wěn)定的患者INR值升高,從而可導(dǎo)致華法林抗凝過度。在12例患者中有6例分別由于頭暈伴惡心嘔吐、輕度腹瀉后食納不佳、胸悶心悸等引起食欲減退,從而使華法林抗凝作用增加。

3.1.2 影響華法林代謝 1例患者連續(xù)2 d每天食用近一個柚子,第3天復(fù)查示INR升高。由于柚子可抑制肝藥酶CYP1A2/3A4活性,從而可減弱華法林的代謝,使華法林血藥濃度增高、作用增強[4],服用華法林的患者應(yīng)注意柚子對華法林抗凝治療的影響。

1例患者腹瀉合并飲用啤酒,復(fù)查INR升高。該患者INR升高可能與維生素K攝入減少及一次性攝入大量酒精抑制華法林代謝有關(guān)[5]。

3.1.3 影響凝血功能 為增進營養(yǎng),有3例患者持續(xù)幾天服用較多的魚類,復(fù)查示INR升高。魚類中含有豐富的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA),EPA和DHA屬于ω3不飽和脂肪酸家族中的重要成員,可影響血小板與維生素K的凝血功能[6],因此服用華法林的患者如果食用量偏大,可能會增強抗凝作用。

有一例患者復(fù)查時INR偏高,自我感覺除服用較多白木耳外無藥物及生活等特殊改變。

以上病例說明,服用華法林的患者飲食改變有潛在的臨床意義,為了減少這些因素的影響,臨床藥師在進行華法林用藥宣教時應(yīng)告知患者飲食注意葷素搭配,對華法林影響較大的食物不要一次進食太多。華法林的劑量調(diào)整應(yīng)該以患者平時的飲食為基礎(chǔ),禁忌飲食攝入維生素K沒有必要,但患者需要保持相對穩(wěn)定的膳食結(jié)構(gòu)。

3.2 華法林與疾病或藥物相互作用 華法林與藥物產(chǎn)生相互作用的主要機制是通過影響華法林的肝臟代謝和與血漿蛋白結(jié)合。華法林在體內(nèi)的代謝主要是通過肝臟細胞色素P450(CYP)酶系,因此,能夠抑制CYP活性的藥物均可使華法林的代謝減慢,半衰期延長,抗凝作用增強。除了在考慮藥物與華法林可能出現(xiàn)相互作用的同時,各種疾病的存在或惡化均會影響抗凝的狀態(tài)。

3.2.1 飲食合并藥物影響 2例患者由于感冒咳嗽、食欲不佳,同時服用甘草合劑,在攝入維生素K減少的同時,服用甘草合劑。因甘草含有黃酮苷,可使凝血時間顯著延長[7]。

1例患者INR升高,由于食欲減退且合并服用頭孢拉定近1周。因此該患者在維生素K攝入減少的同時,頭孢拉定可抑制腸道菌群,使維生素K含量下降,使華法林抗凝作用增強[8]

3.2.2 并發(fā)疾病合并藥物影響 2例患者持續(xù)發(fā)熱被門診診斷為肺部感染,服用阿奇霉素,由于體溫升高使凝血因子分解代謝加強[9],而且阿奇霉素與華法林聯(lián)用可發(fā)生藥效學(xué)和藥動學(xué)相互作用,增強華法林的抗凝作用,增加用藥者的出血風(fēng)險[10]。

1例患者突發(fā)高熱(40℃),持續(xù)4 d,給予對乙酰氨基酚退熱,以及頭孢拉定抗感染,除了發(fā)熱影響INR以外,由于頭孢拉定可抑制腸道菌群,使維生素K含量下降,使華法林抗凝作用增強[7],因癥狀未得到控制,醫(yī)生考慮患者可能伴有真菌感染,增加氟康唑。氟康唑抑制華法林代謝,可使華法林作用增強。

3.2.3 藥物的影響

①中藥影響患者,男,80歲,心臟瓣膜置換已有16年,堅持半個月復(fù)查1次,INR控制較好。近日因畏寒,采用中藥調(diào)理,服用中藥2 d后,自覺心悸、頭暈, INR3.57。該中藥處方中含有黨參、甘草等,由于黨參含有香豆素成分[4],甘草中含有黃酮苷[7],因此不能排除此次INR升高與服用中藥相關(guān)。

1例患者1個月前使用中藥的電療熱敷,腰間、大腿部青紫,出現(xiàn)瘀斑,伴有頭暈,判斷與使用該儀器及中藥活血化瘀作用有關(guān),由于該療法原理和所用藥物并不確定,但患者無其他特殊異常原因,且又與INR升高具有時間相關(guān)性。

②非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥影響,1例患者勞累后痛風(fēng)發(fā)作,增加吲哚美辛片用量,每次25 mg,qd,出現(xiàn)瘀斑,復(fù)查發(fā)現(xiàn)INR升高。

以上這些病例只是分析了可能使INR升高的原因,臨床藥師可以在華法林用藥宣教時,告知患者必須遵醫(yī)囑服藥,不得自行調(diào)整劑量;有新增疾病或不適時要及時就診,患者需告知醫(yī)生自己在服用華法林,以便醫(yī)生選擇與華法林相互作用較小的藥物治療,如有異常及時復(fù)查INR,以免異常出血等現(xiàn)象擴大。

3.3 其他方面影響

3.3.1 女性月經(jīng)的影響 1例患者復(fù)查INR的時間為出院后第一次來月經(jīng),且是月經(jīng)第3天,量較手術(shù)前偏大,復(fù)查結(jié)果INR3.7。由于月經(jīng)期間凝血因子如血小板會有所下降,而抗凝血作用的纖維蛋白溶酶增加,因此患者INR偏高。

3.3.2 其他影響 有4例患者由于復(fù)查時間間隔太長,大于2個月,最近有異常出血現(xiàn)象:右腿大片紫斑;頭痛、頭暈、牙齦出血且感覺喉部也有出血;刷牙時有大口出血等癥狀來院復(fù)查,INR升高,但自覺并無特殊異常情況。

1例患者下肢瘀血斑,來院復(fù)查,INR升高,最近除了特別勞累外,并無其他異常。

2例患者由于自行加量,華法林抗凝作用增加。

對于以上患者,為減少血栓、出血事件發(fā)生,臨床藥師應(yīng)使患者了解手術(shù)后應(yīng)注意勞逸結(jié)合,盡量選用軟毛牙刷,減少對牙齦的損傷,避免引起牙齦出血;了解定期監(jiān)測INR的必要性,避免有出血異常后才復(fù)查INR。

3.4 基因方面影響 華法林在體內(nèi)主要由CYP2C9代謝,CYP2C9基因多態(tài)性會影響其體內(nèi)代謝過程; VKORC1基因多態(tài)性可影響華法林抗凝療效。在CYP2C9及VKORC1基因型分布上,不同基因型患者對華法林的敏感性存在差異,需個體化給藥[11],這兩個基因發(fā)生變異時,會增加華法林抗凝治療的出血危險。本文39例患者中有29例患者進行了CYP2C9及VKORC1的結(jié)果分析,所涉及的患者可能例數(shù)不夠,無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述,影響心臟瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療因素較多,應(yīng)綜合患者具體情況進行全面分析,臨床藥師需告知患者:每天固定時間按醫(yī)囑服藥;避免過于勞累,避免飲食習(xí)慣的較大改變;如果生活習(xí)慣有較大的改變應(yīng)增加INR的監(jiān)測頻次。臨床藥師在參與臨床治療過程中,應(yīng)注意收集患者即時相關(guān)信息,為提高瓣膜置換術(shù)后患者抗凝治療有效性和安全性提供參考。

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DOI 10.3870/yydb.2014.07.035

R973.2;R95

A

1004-0781(2014)07-0960-03

2013-02-03

2013-04-16

周玲(1963-),女,江蘇蘇州人,副主任藥師,學(xué)士,主要研究方向:醫(yī)院藥學(xué)。電話:0512-67781403,E-mail: clsx5430@126.com。

包健安(1962-),男,江蘇蘇州人,主任藥師,學(xué)士,主要研究方向:醫(yī)院藥學(xué)。電話:0512-67780446,E-mail: 13962167858@126.com。