于世華，王 潔，陳 萍，程振玉，張 儉

(吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林 吉林 132022)

表面活性劑輔助抗溶劑法制備纈沙坦超微粉體

于世華，王 潔，陳 萍，程振玉，張 儉

(吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林 吉林 132022)

采用表面活性劑輔助，抗溶劑沉淀法制備了纈沙坦藥物微粉，以 丙酮為溶劑，水為抗溶劑，考察了表面活性劑種類、濃度、溶劑-抗溶劑體積比對(duì)纈沙坦形貌和大小的影響。分別利用掃描電鏡(SEM)、X射線衍射(XRD)、紅外光譜( FT-IR)等分析方法對(duì)原料及微粉化的產(chǎn)品進(jìn)行了表 征。

纈沙坦；抗溶劑沉淀法；微粉化

纈沙坦，化學(xué)名為N-（1-戊?；?-N-[4-[2-（1H-四氮唑-5-基）苯基]芐基]-L-纈氨酸，是一種非肽類血管緊張肽受體拮抗藥[1]。藥物微粉化是一種快速有效的改善藥物溶出度，提高生物利用度的技術(shù)[2]。藥物微粉化可以增加藥物的比表面積，增大藥物的溶出速率，提高吸收速率，從而提高生物利用度 。常用的藥物微粉化技術(shù)有超臨界萃取法[3]、高壓均質(zhì)法[4]和反應(yīng)結(jié)晶法[5]等。超臨界萃取和高壓均質(zhì)技術(shù)設(shè)備投資高，操作條件要求苛刻，得到的微粉粒徑分散不均勻。反應(yīng)結(jié)晶法僅適用于含有羥基和羧基的藥物粉體的制備。反溶劑重結(jié)晶法通過(guò)加入藥物的不良溶劑改變其飽和溶解度而使藥物顆粒重新結(jié)晶析出，故成為制備微粉化藥物的又一種重要方法[6]。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

纈沙坦(純度99.9%)，丙酮(分析純)，乙醇(分析純)，羥丙甲纖維素(分析純)，β-環(huán)糊精(99%分析純)，十二烷基硫酸鈉(化學(xué)純)，聚乙烯吡咯烷酮K30，蒸餾水(實(shí)驗(yàn)室自制)。

JSM-6490LV掃描電鏡，UV-2550紫外可見分光光度計(jì)，D8 FOCUS X射線衍射儀，Nicolet6700傅里葉紅外光譜儀。

1.2 纈沙坦藥物微粉的制備

采用丙酮為溶劑，蒸餾水為反溶劑探討了各個(gè)條件對(duì)產(chǎn)品形貌及粒徑的影響，主要包括表面活性劑種類、質(zhì)量濃度、溶劑-抗溶劑體積比。對(duì)所制得的微粉分別采用掃描電鏡(SEM)、X射線衍射(XRD)、紅外光譜分析( FT-IR)等方法對(duì)原料及產(chǎn)品的性質(zhì)進(jìn)行表征。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同實(shí)驗(yàn)條件對(duì)顆粒形貌和大小的影響

2.1.1 表面活性劑種類及濃度的影響

實(shí)驗(yàn)分別考察了羥丙基甲基纖維素、β-環(huán)糊精、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮4種表面活性劑的影響。藥物和表面活性劑的比例為1∶1。藥物溶液通過(guò)恒溫磁力攪拌慢慢加入到水相中，最終得到纈沙坦藥物的懸浮液。將4種懸浮液靜止沉積大約15h左右，羥丙基甲基纖維素為沉淀、乳白色透明液體，β-環(huán)糊精為完全沉淀、溶液澄清透明，十二烷基硫酸鈉鈉為完全沉淀、溶液澄清透明，聚乙烯吡咯烷酮為微量沉淀、溶液呈懸浮液。根據(jù)Noyese-Whitney方程[8]可知，顆粒直徑與沉降速度成反比。綜上所述最佳表面活性劑為聚乙烯吡咯烷酮。在丙酮作為溶劑，蒸餾水作為反溶劑的條件下，抗溶劑-溶劑比為15，磁力攪拌轉(zhuǎn)速為1000r·min-1且攪拌30s條件下，分別考察了0.05%、0.1%、0.2%、0.4%這4個(gè)質(zhì)量濃度對(duì)顆粒大小的影響。表面活性劑濃度與顆粒大小的關(guān)系如圖1所示。

從圖1可以看出，聚乙烯吡咯烷酮質(zhì)量濃度為0～0.05%時(shí)，部分顆粒有團(tuán)聚現(xiàn)象；當(dāng)聚乙烯吡咯烷酮質(zhì)量濃度為0.2%～0.4%時(shí)，產(chǎn)物顆粒分散較好，但形貌不規(guī)則；當(dāng)聚乙烯吡咯烷酮質(zhì)量濃度為0.1%時(shí)，顆粒分散又趨于良好且形貌規(guī)則。綜上分析，確定的聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量濃度為0.1%。

圖1 表面活性劑濃度對(duì)顆粒大小的影響

2.1.2 抗溶劑-溶劑體積比的影響

過(guò)飽和度是沉淀過(guò)程的推動(dòng)力，而抗溶劑-溶劑體積比是影響體系過(guò)飽和度的重要因素。在丙酮作為溶劑，蒸餾水作為抗溶劑，藥物濃度為80mg·mL-1，聚乙烯吡咯烷酮質(zhì)量濃度為0.1%，磁力攪拌強(qiáng)度為1000r·min-1且攪拌30s的條件下，分別考察了10、15、20、25這4組抗溶劑-溶劑體積比對(duì)顆粒大小的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示。

圖2 抗溶劑-溶劑體積比對(duì)顆粒大小的影響

在一定溫度下，增大抗溶劑-溶劑體積比，可以降低纈沙坦在體系中的溶解度，從而增大體系的過(guò)飽和度，得到粒度分布窄的顆粒。但是當(dāng)溶劑與反溶劑比例達(dá)到一定值時(shí)，增大溶劑的用量對(duì)晶體的成核和生長(zhǎng)過(guò)程影響不大，所以選取抗溶劑與溶劑體積比為15。

2.2 纈沙坦藥物微粉的表征

2.2.1 FT-IR分析

圖3為纈沙坦原料及微粉化的FT-IR譜圖。通過(guò)對(duì)比可以看出，微粉化前后吸收峰位置和強(qiáng)度幾乎未發(fā)生變化，由此可見，微粉化前后纈沙坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)并未發(fā)生改變。

圖3 纈沙坦FT-IR譜圖

2.2.2 X-射線衍射分析（XRD）

圖4為纈沙坦原粉及微粉的XRD譜圖。從圖4可以看出，微粉化以后纈沙坦衍射峰的強(qiáng)度降低，說(shuō)明微粉化前后藥物的結(jié)晶度明顯下降，且微粉化以后半高寬變大，說(shuō)明微粉化以后粒度減小。

圖4 纈沙坦XRD譜圖

3 結(jié)論

以丙酮作為溶劑，蒸餾水作為抗溶劑，主要考察了表面活性劑種類、濃度、溶劑-抗溶劑體積比對(duì)纈沙坦的顆粒形貌和大小的影響，結(jié)果表明，在溶液中纈沙坦的濃度80mg·mL-1，溶劑與反溶劑體積比1∶15，表面活性劑聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量濃度為0.1%，磁力攪拌轉(zhuǎn)速1000 r·min-1時(shí)，可得到粒徑約為0.36μm且形貌規(guī)則、粒度分布較窄的纈沙坦藥物微粉。

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[2] 平其能.納米藥物和納米載體系統(tǒng)[J].中國(guó)新藥雜志，2002，11(1)：42-45.

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[5] 楊芳，沈志剛，陳建峰.反應(yīng)結(jié)晶法制備萘普生超細(xì)微粒[J].北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，33(3)：16-18.

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[7] Date A A, Patravale V B.Current strategies for engineering drug nanoparticles[J].Current Opinion in Colloid & Interface Science, 2004(9):222-235.

Preparation of Valsartan Nanoparticles by Antisolvent Precipitation with Surfactants

YU Shi-hua, ZHANG Jian, CHENG Zhen-yu, CHEN Ping
(College of Chemical ＆ Pharmaceutical Engineering, Jilin Institute of Chemical Technology, Ji lin 132002, China)

Valsartan nanoparticles were suc cessfully prepared by a ant isolvent precipitation method in presence of surfactants. The effects of various experimental variables (the types, concentrations of surfacta nts and the anti-solvent/solvent (AS/S) vol ume ratio) on the particle size of valsartan were investigated in the acetone-deionized water system.The as-prepared particles were characterized by SEM, XRD FT-IR techniques.

valsartan; anti-solvent deposition; micronization

TQ 423

A

1671-9905(2014)12-0020-02

于世華(1984-)，助教，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬镂⒎壑苽浼八苄匝芯?，E-mail：ysh@jlict.edu.cn

2014-11-03