陳 琳， 姜國平， 李慧穎， 呂英春， 安東善， 韓 梅

病例報告

肺新型隱球菌感染1例

陳 琳， 姜國平， 李慧穎， 呂英春， 安東善*， 韓 梅

肺； 新型隱球菌； 感染

臨床資料

患者女，53歲，已婚。因間歇發(fā)熱、咳嗽、咯痰半年，胸悶、胸痛、氣短1個月于2012年3月26日入院?；颊哂?011年10月開始無誘因出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，咯白色黏稠痰，伴畏寒，無寒戰(zhàn)，體溫最高達(dá)39．6℃，自服退熱藥后出汗，熱可退，數(shù)小時后體溫又升高，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，未見好轉(zhuǎn)。2011年10月25日至10月27日于某大學(xué)附屬一院住院，肺部CT示：右肺上葉前段、尖段支氣管改變及周圍團(tuán)片狀影，縱隔淋巴結(jié)略大；支氣管鏡檢查示右肺上葉開口黏膜腫脹、管腔輕度狹窄，右肺上葉黏膜活檢；病理報告：支氣管黏膜下炎細(xì)胞浸潤、局部腺體擴(kuò)張、并見纖維素樣滲出。診斷為＂支氣管炎＂，靜脈滴注抗生素（頭孢哌酮-他唑巴坦3．0 g，每日2次，14 d）抗感染治療，未見好轉(zhuǎn)；2011年11月11日在市傳染病院做皮膚結(jié)核菌素試驗，結(jié)果陰性。當(dāng)月就診于當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病院檢查考慮結(jié)核，給予左氧氟沙星0．3 g靜脈滴注，每日2次10 d，癥狀未見好轉(zhuǎn)；11月23日就診于省結(jié)核病醫(yī)院查LAM（抗體）陽性、38 kD（抗體）陽性、16 k D（抗體）陰性（基因芯片法），考慮肺結(jié)核，給予異煙肼、利福平等（具體方案不詳）聯(lián)合抗結(jié)核治療，10余天后癥狀未見減輕，自行停藥。2011年12月9日就診于某大學(xué)附屬二院呼吸科，肺CT檢查示：右肺上葉炎癥、右肺門增大，縱隔淋巴結(jié)增大，右肺上葉結(jié)節(jié)影；CRP 73．0 mg／L、血沉76 mm／h；血尿糞常規(guī)、類風(fēng)濕因子（RF）、抗鏈球菌溶血素O（ASO）、肝功能、腎功能、血糖及電解質(zhì)正常；抗HBs陽性，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、抗核抗體系列均陰性；骨髓象未見明顯異常；經(jīng)系統(tǒng)診查后考慮為感染，不除外結(jié)核，未給予治療；在此期間一直自行用退熱藥、間歇抗生素治療，效果不明顯，咳嗽逐漸加重，并出現(xiàn)胸悶、氣短不能平臥，于2012年3月26日就診于我院門診，查胸部CT后考慮韋格納肉芽腫而入院。既往史：無相關(guān)疾病病史，生長在吉林省伊通縣，住所鄰近大型養(yǎng)雞場。

入院后檢查：T：38．0℃，HR：90次／min，BP：110／68 mm Hg。輕度貧血貌，雙肺可聞及少許濕啰音。胸部CT：右肺上葉胸膜下可見一不規(guī)則空洞影，壁厚薄不均，病灶周圍可見小片狀模糊影，胸膜下亦見一楔形片狀高密度影，邊界不清，其內(nèi)密度不均，可見支氣管通氣征，右肺上葉前段可見少許片樣模糊影，右肺中葉支氣管受壓，遠(yuǎn)端肺野下葉可見條片樣高密度影，邊界尚清，左側(cè)肺野尚清，氣管通暢，縱隔內(nèi)可見多發(fā)小淋巴結(jié)。提示右肺上葉、中葉及下葉病變，伴肺門血管瘤樣擴(kuò)張，提示韋格納肉芽腫，建議復(fù)查。結(jié)核抗體陰性；痰涂片偶見真菌孢子，未見抗酸桿菌；痰培養(yǎng)陰性；骨髓培養(yǎng)未分離出病原菌；骨髓象增生性貧血。G試驗：23．83 pg／mL（參考值0～20 pg／mL）陽性。腫瘤標(biāo)志物：CA125為72 540 u／L（放射免疫法正常值＜35 000 u／L），稍高，余均正常。

診斷考慮以下疾?。孩俜窝?；②結(jié)核；③韋格納肉芽腫；④真菌感染；⑤惡性腫瘤。于入院后第4天在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺穿刺。檢查結(jié)果：肺穿刺物涂片：可見少量真菌孢子及假菌絲，未查到抗酸桿菌，培養(yǎng)無細(xì)菌生長。病理見少許肺泡及片狀壞死，有少許增生纖維及單核樣細(xì)胞，未見血管炎病變。臨床診斷為侵襲性真菌感染。治療：伊曲康唑0．2 g，每日2次，靜脈滴注，2 d后改為每日1次，同時補(bǔ)充白蛋白、支持治療，治療1周后發(fā)熱38．0～38．5℃，胸悶、氣短明顯減輕，復(fù)查血沉40 mm／h，CRP 29．1 mg／L，肺CT右肺病灶吸收好轉(zhuǎn)。

治療2周后，病情一度好轉(zhuǎn)后又現(xiàn)加重，表現(xiàn)為咳嗽、咯痰加重，痰中帶血，體溫又升至38．0～39．2℃，復(fù)查肺CT表現(xiàn)為右肺上葉囊腔增多，右上肺可見新發(fā)病灶，左肺下葉可見斑片影，雙側(cè)胸腔少量積液。但右肺門血管瘤樣擴(kuò)張張力有所減輕。血白細(xì)胞總數(shù)升高，16．7×109／L，中性粒細(xì)胞0．83，降鈣素原320 ng／L，升高，痰培養(yǎng)蜂房哈夫尼菌，痰涂片見少量革蘭陰性桿菌，診斷考慮侵襲性肺部真菌感染合并細(xì)菌感染，治療調(diào)整為兩性霉素B逐漸加量至40 mg，靜脈滴注，每日1次，口服補(bǔ)鉀；亞胺培南-西司他丁0．5 g，靜脈滴注，每8小時1次；同時支持對癥治療，1周后痰中帶血消失，體溫逐漸下降，鼻竇黏膜恢復(fù)正常，3周后查肺CT左肺病變消失，右肺囊腔變小，部分消失（見圖1），4周后停用抗生素，繼續(xù)抗真菌治療。

圖1 病程中肺部CT檢查表現(xiàn)Figure 1 Changing pulmonary CT images during the disease process

兩性霉素B 40 mg／d治療70 d后，患者咳嗽、胸悶緩解，乏力減輕，已能平地行走。貧血明顯糾正，低蛋白血癥糾正，但患者一直發(fā)熱，體溫最高38℃，應(yīng)用退熱藥后可降至正常，血白細(xì)胞7．21×109／L，中性粒細(xì)胞0．64，G試驗100．1，肺CT示右肺上葉原有空洞吸收部位再次出現(xiàn)新的空洞，內(nèi)有團(tuán)片狀高密度影。后在磁共振引導(dǎo)下再次經(jīng)皮肺穿刺，穿刺物涂片、培養(yǎng)均未查到細(xì)菌、真菌及抗酸桿菌，病理經(jīng)PAS銀染色診斷新型隱球菌病，治療在覆蓋真菌譜的前提下，選擇伏立康唑400 mg／d，口服，同時加強(qiáng)營養(yǎng)支持，4周后體溫基本降至正常，復(fù)查肺CT病灶有所吸收，予以出院，出院后改為氟康唑400 mg／d，口服。在家能做輕家務(wù)活，偶爾體溫上升不超過38℃，應(yīng)用退熱藥后體溫正常。

討 論

肺部新型隱球菌感染早期確診困難，該患者歷時3個月方確定診斷，有諸多原因。

據(jù)報道該病多發(fā)生在長期應(yīng)用免疫抑制劑、抗生素、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物及糖尿病、惡性腫瘤、血液病、自身免疫病、艾滋病等慢性病患者中，這些患者存在免疫缺陷，而免疫功能正常宿主中較少發(fā)生［1］。近年健康人群中患本病者有增加趨勢［2-3］。肺隱球菌病是吸入新型隱球菌顆粒引起感染，感染過程中，新型隱球菌利用其致病性機(jī)制（如表達(dá)硅酸，莢膜多聚糖，黑素生成、分泌甘露醇、磷脂酶和超氧化物歧化酶），逃逸宿主的防御反應(yīng)［4］。對于有免疫功能缺陷的宿主，隱球菌可以有效的逃逸機(jī)體防御反應(yīng)，引發(fā)播散感染，但對免疫功能正常的宿主，這種機(jī)制無效。該患者住養(yǎng)雞場旁，但無免疫受損的基礎(chǔ)疾病，未應(yīng)用過可能抑制機(jī)體免疫功能的藥物，診斷難以首先聯(lián)想到此病。

隱球菌肺部感染在臨床上與細(xì)菌、結(jié)核、結(jié)締組織病、腫瘤等有相似的表現(xiàn)，常易被忽略。本患者入院前在多所醫(yī)院就診，終未確診。

隱球菌肺部感染輔助檢查依據(jù)肺CT、隱球菌莢膜抗原乳膠凝集試驗、（1，3）-β-D-葡聚糖（G試驗）、肺組織活檢等。

本病肺CT影像表現(xiàn)缺乏特異性，僅憑肺CT診斷真菌感染有一定的困難。文獻(xiàn)報道肺隱球菌病CT表現(xiàn)可分為5種類型：①孤立塊影或結(jié)節(jié)影；②多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊影；③單發(fā)或多發(fā)斑片影；④斑片影與結(jié)節(jié)影混合病灶；⑤彌漫性粟粒影［5］。此外還有間質(zhì)性肺炎、腫塊和結(jié)節(jié)為主的表現(xiàn)［6］，本例患者診斷亦頗曲折。

隱球菌莢膜抗原乳膠凝集試驗也可作為新型隱球菌感染的診斷手段，該試驗是采用免疫凝集原理，用乳膠顆粒包被抗隱球菌可溶性抗原單克隆抗體，定性或半定量測定血清、腦脊液、支氣管肺泡灌洗液隱球菌可溶性抗原。如出現(xiàn)凝集反應(yīng)，說明體內(nèi)有新型隱球菌抗原存在，可明確隱球菌感染［7］。

（1，3）-β-D-葡聚糖（也稱G試驗）可用于對系統(tǒng)性真菌病的篩選，且與癥狀的消長成正比。適用于除隱球菌和接合菌（包括毛霉、根霉等）外的所有深部真菌感染的早期診斷，尤其是念珠菌和曲霉，但不能確定菌種［8］。該患者入院時G試驗升高，用伊曲康唑抗感染好轉(zhuǎn)后，復(fù)查G試驗恢復(fù)正常，待6月18日患者肺CT再次出現(xiàn)空洞時復(fù)查G試驗再次升高。分析該患者G試驗陽性結(jié)果，有可能存在隱球菌合并其他真菌的混合感染。

隱球菌肺部感染診斷可靠的依據(jù)是微生物或病理檢查。痰液標(biāo)本易獲得，如果收集不當(dāng)易污染，影響痰病原學(xué)檢測結(jié)果，支氣管鏡毛刷檢查陽性率不高。因此，多數(shù)情況下確診要做有創(chuàng)檢查：如經(jīng)皮肺穿刺、胸腔鏡甚至手術(shù)以取得滿意標(biāo)本進(jìn)行微生物和（或）病理檢測。經(jīng)皮肺穿刺創(chuàng)傷小，對于靠近胸膜下病灶的診斷是一個很好的獲取標(biāo)本的有效方法，但取得的標(biāo)本有限；胸腔鏡甚至開胸手術(shù)能獲取滿意的標(biāo)本，但創(chuàng)傷性大，患者不易接受。本例患者先后進(jìn)行了彩色多普勒超聲引導(dǎo)和磁共振引導(dǎo)下兩次經(jīng)皮肺組織穿刺，第1次在肺組織涂片中查到真菌孢子和菌絲，第2次取得的標(biāo)本做經(jīng)HE染色、PAS染色、銀染色等病理診斷新型隱球菌感染。

［1］ Chang WC，Tzao C，Hsu HH，et al．Pulmonary cryptococcosis comparison of clinical and radiographic characteristics in immunocompetent and immunocompromised patients［J］．Chest，2006，129（2）：333-340．

［2］ 陸再英，鐘南山．內(nèi)科學(xué)［M］．7版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：33．

［3］ Yamada H，Kotaki H，Takahashi T．Recommendations for the treatment of fungal pneumonias［J］．Expert Opin Pharmacother，2003，4（8）：1241-1258．

［4］ 郭秀軍，廖萬清．新生隱球菌的致病機(jī)制和宿主的防御反應(yīng)研究進(jìn)展［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2003，9（6）：346-348．

［5］ 王穎，柳學(xué)國，張秀蘭．肺隱球菌病的影像學(xué)表現(xiàn)（附32例分析）［J］．放射學(xué)實(shí)踐，2003，18（8）：579-581．

［6］ Naik-Mathuria B，Roman-Pavajeau J，Leleux TM，et al．A29-year-old immunocompetent man with meningitis and a large pulmonary mass［J］．Chest，2008，133（4）：1030-1033．

［7］ 王露霞，石凌波，陳萬山，等．乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原在隱球菌性腦膜炎和隱球菌肺炎中的早期診斷價值［J］．檢驗醫(yī)學(xué)，2008，23（1）：55-570．

［8］ 王端禮．醫(yī)學(xué)真菌學(xué)—實(shí)驗室檢驗指南［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：58．

A case report of pulmonary infecion caused byCryptococcus neoformans

CHEN Lin，JIANG Guoping，LI Huiying，LüYingchun，AN Dongshan，HAN Mei．
（Department of Hematology and Rheumatology，Jilin Province People’s Hospital，Changchun130021，China）

R374．5

D

1009-7708（2014）04-0344-03

2013-12-23

吉林省人民醫(yī)院血液風(fēng)濕科，長春 130021；*呼吸科。

陳琳（1965—），女，大學(xué)本科，主任醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕免疫、血液系統(tǒng)疾病臨床診治。

韓梅，E-mail：hanmei_ca＠yahoo．com。