田迎櫻，胡世偉，薛長(zhǎng)湖，李兆杰,*

（1青島工學(xué)院食品工程學(xué)院 青島 266003；2中國(guó)海洋大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院 青島266003）

2型糖尿病患者占糖尿病患者總數(shù)的90%以上，目前認(rèn)為，胰島素抵抗是其主要的始發(fā)因素[1]。胰島素抵抗是2型糖尿病的顯著特征之一及最好的預(yù)測(cè)因子，因此，提高胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗已成為防治2型糖尿病及其并發(fā)癥的重要手段[2]。

海參巖藻糖基化的硫酸軟骨素（fucosylated chondroitin sulfate from sea cucumber,SC-CHS）是1種帶有類巖藻糖支鏈的酸性黏多糖，且糖鏈上有部分羥基發(fā)生硫酸酯化。目前對(duì)SC-CHS活性的研究主要集中在抗凝血[3]、抗血栓[4]、抗腫瘤[5]等生物活性，其降血糖作用及改善胰島素抵抗的的作用尚未見(jiàn)報(bào)道。冰島刺參是1種低經(jīng)濟(jì)價(jià)值的海參，主要分布在大西洋北部，其產(chǎn)量大、營(yíng)養(yǎng)價(jià)值較高、利用率較低。本文以冰島刺參中巖藻糖基化的硫酸軟骨素（fucosylated chondroitin sulfate from Cucumaria frondosa, Cf-CHS）為研究對(duì)象，研究其對(duì)2型糖尿病小鼠降血糖及對(duì)胰島素抵抗的改善作用，為低值海參的高值化利用提供理論依據(jù)。

1 材料方法

1.1 材料與儀器

♂ C57BL/6J小鼠，SPF級(jí)，體質(zhì)量17-19g，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)：SCXK(京)2009-0007。冰島刺參購(gòu)自青島市南山水產(chǎn)品市場(chǎng)，由中國(guó)科學(xué)院海洋研究所廖玉麟研究員對(duì)其進(jìn)行了種屬鑒定。

干酪素、氯化膽堿、DL-蛋氨酸、氯化十六烷基吡啶（CPC）、羅格列酮、木瓜蛋白酶（5327U/mg）購(gòu)自美國(guó)Sigma公司；葡萄糖測(cè)定試劑盒，購(gòu)自北京中生北控生物科技股份有限公司；胰島素、脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素和TNF-α ELISA檢測(cè)試劑盒，購(gòu)自美國(guó)R&D公司；其它試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

GL-20M型高速冷凍離心機(jī)，上海盧湘離心機(jī)儀器有限公司產(chǎn)品；TDD5K型冷凍離心機(jī)，長(zhǎng)沙東旺實(shí)驗(yàn)儀器有限公司產(chǎn)品；Model680型酶標(biāo)儀，美國(guó)Bio RAD產(chǎn)品； ALPHA 1-4 LO型凍干機(jī)，德國(guó)CHRIST公司產(chǎn)品；LABOROTA 4 000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，德國(guó)Heidolph產(chǎn)品。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 巖藻糖基化的海參硫酸軟骨素制備

按照文獻(xiàn)方法提取Cf-CHS[3]。將冰島刺參干品粉碎，丙酮浸泡脫脂24h，晾干。向脫脂干海參中（以下提取步驟均按照1g 干物計(jì)算）加入木瓜蛋白酶100mg， 60℃水浴24h，上清液中加入1.6mL 10%的CPC溶液，室溫下4000r/min離心15min。沉淀溶解于15mL 3mol·L-1NaCl∶乙醇（100∶15體積分?jǐn)?shù)）溶液中，分兩步使溶液醇度達(dá)到40%及75%，分別按上述離心，取乙醇濃度為75%的離心沉淀物，分別用30mL 80%和 95%乙醇先后洗2～3次。蒸餾水溶解沉淀物，用截流分子量為10,000u的透析袋室溫下蒸餾水透析48h，每12h換水，濃縮，凍干，得粗Cf-CHS，檢測(cè)純Cf-CHS在粗品中的含量為85-90%。粗多糖過(guò)DEAE-52陰離子交換柱，以0～1.4mol·L-1NaCl連續(xù)梯度緩沖鹽溶液進(jìn)行洗脫，每7mL收集1管。洗脫液過(guò)液相TSK4 000柱子，檢測(cè)組分單一的管，收集后透析，真空冷凍干燥，得Cf-CHS純品。本課題組前期研究顯示，Cf-CHS分子量為21.53ku，得率為4.03%，主要由葡萄糖醛酸、氨基半乳糖和海藻糖組成，且3種糖摩爾比為1∶1.14∶1.55[6]，其硫酸根含量占總糖的27.81%[7]。

1.2.2 動(dòng)物分組及實(shí)驗(yàn)

用飼喂高脂高糖飼料的方法建立胰島素抵抗小鼠模型。C57BL/6小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照（標(biāo)準(zhǔn)飼料）、模型對(duì)照（HFSD）、陽(yáng)性對(duì)照（HFSD+rosiglitazone (RSG), 1mg·(kg·d)-1）、Cf-CHS 組（HFSD+Cf-CHS, 80mg·(kg·d)-1）及 Cf-CHS+RSG 組（HFSD+Cf-CHS+RSG，80+1mg·(kg·d)-1）。各組動(dòng)物飼料配制成分見(jiàn)表1。其中，復(fù)合礦物質(zhì)及維生素均參照AIN-93配方。按照阿特沃特通用系數(shù)系統(tǒng)進(jìn)行食物能量換算，正常組飼料熱量為3.85 kcal·g-1，其它組飼料熱量為4.85kcal·g-1。

小鼠自由攝食和飲水，每3d記錄體質(zhì)量及食量，連續(xù)喂養(yǎng)19周。末次喂養(yǎng)后，禁食不禁水 10h，摘眼球取血，常規(guī)分離血清，保存于-20℃?zhèn)溆谩Ｑ杆賱冸x皮下脂肪、腎周脂肪、附睪脂肪，稱重。

表1 動(dòng)物飼料配方組成/g·kg-1Table 1 Compositions of animals’ experimental diets/g·kg-1

1.2.3 空腹血糖及葡萄糖耐量測(cè)定

小鼠禁食不禁水 5h，尾靜脈取血，參照試劑盒方法測(cè)定空腹血糖水平。小鼠灌胃葡萄糖溶液（2g·kg-1），分別測(cè)定給葡萄糖后0、0.5和2h的血糖值，按式1計(jì)算血糖濃度-時(shí)間曲線下面積（area under the curve, AUC）：

1.2.4 血清胰島素測(cè)定

小鼠禁食不禁水10h，摘眼球取血，常規(guī)分離血清，參照ELISA試劑盒方法測(cè)定，并按式2計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index, HOMA-IR）：

1.2.5 血清脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素及TNF-α測(cè)定

參照ELISA試劑盒方法測(cè)定。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理

2 結(jié)果與分析

2.1 對(duì)小鼠體質(zhì)量增量的影響

肥胖是2型糖尿病的重要誘發(fā)因素。60%以上的成年2型糖尿病患者在發(fā)病前存在肥胖，且肥胖程度與糖尿病的發(fā)病率成正相關(guān)。如表 2所示，模型對(duì)照組小鼠體質(zhì)量增量明顯高于正常對(duì)照組（p<0.01），而攝食量變化不顯著。與模型對(duì)照組相比，Cf-CHS組和Cf-CHS+RSG小鼠體質(zhì)量增量分別顯著降低了14.16%和32.24%。與陽(yáng)性對(duì)照組相比，Cf-CHS+RSG組小鼠體質(zhì)量增量降低了10.20%。結(jié)果表明，Cf-CHS可以抑制小鼠體質(zhì)量的增加，Cf-CHS與RSG復(fù)配使用，效果更佳。

表2 Cf-CHS對(duì)胰島素抵抗小鼠體重增量及脂肪重量的影響（n=10, ±s）Table 2 Effects of Cf-CHS on body weight gain and adipose weight in type insulin resistant mice（n=10,±s）

表2 Cf-CHS對(duì)胰島素抵抗小鼠體重增量及脂肪重量的影響（n=10, ±s）Table 2 Effects of Cf-CHS on body weight gain and adipose weight in type insulin resistant mice（n=10,±s）

注：##p<0.01 與正常組比; * p<0.05, ** p<0.01 與模型組比; ★p<0.05與陽(yáng)性組比。Note: ## p<0.01 vs normal control; * p<0.05, ** p<0.01 vs model control; ★p<0.05 vs positive control group.

組別 攝入食量/g·d-1 體重增量/g 腎周脂肪/g 附睪脂肪/g 皮下脂肪/g 白色脂肪/g 體脂比/%正常對(duì)照 4.10±0.08 11.83±0.77 0.23±0.04 0.50±0.14 0.10±0.07 0.78±0.10 2.69±0.23模型對(duì)照 3.49±0.24 24.49±1.77 ## 0.62±0.12 ## 1.67±0.19 ## 0.54±0.08 ## 2.86±0.24 ## 6.98±0.64 ##陽(yáng)性對(duì)照 3.43±0.20 18.43±0.86 ** 0.37±0.08** 0.90±0.16** 0.36±0.11* 1.50±0.16** 4.20±0.32**Cf-CHS 3.45±0.23 21.02±1.03 * 0.42±0.15* 1.14±0.11** 0.41±0.07* 1.91±0.17** 4.51±0.44**Cf-CHS+RSG 3.39±0.14 16.55±0.78 **★ 0.29±0.09**★ 0.54±0.10**★ 0.28±0.08** 1.02±0.17**★ 3.10±0.34**★

2.2 對(duì)脂肪積累的影響

如表2所示，模型對(duì)照組小鼠體內(nèi)白色脂肪重量和體脂比顯著高于正常對(duì)照組（p<0.01），說(shuō)明高脂高糖飲食導(dǎo)致了脂肪的積累。攝食Cf-CHS后，與模型對(duì)照組比，Cf-CHS組小鼠白色脂肪重量和體脂比降低了33.22%和35.39%；與陽(yáng)性對(duì)照組比，Cf-CHS+RSG組小鼠白色脂肪重量和體脂比顯著降低（p<0.05）。結(jié)果提示 Cf-CHS能減少脂肪在體內(nèi)的積累，且Cf-CHS與RSG復(fù)配使用優(yōu)于Cf-CHS單用。

2.3 對(duì)空腹血糖及糖耐的影響

空腹血糖和葡萄糖耐受性是目前公認(rèn)診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)。葡萄糖耐受性與AUC成反比。如表3及圖1所示，模型對(duì)照組小鼠空腹血糖和AUC較正常對(duì)照組顯著升高（p<0.01），表明模型對(duì)照組小鼠出現(xiàn)了高血糖癥狀，且糖耐水平已經(jīng)受損。攝食Cf-CHS后，與模型對(duì)照組比，Cf-CHS組小鼠空腹血糖和AUC積顯著下降了15.55%和13.87%；與陽(yáng)性對(duì)照組比，Cf-CHS+RSG組小鼠 AUC顯著下降了 11.70%，而空腹血糖水平變化不顯著。結(jié)果提示Cf-CHS有一定的降血糖作用，且與RSG復(fù)配后效果更顯著。

表3 Cf-CHS對(duì)胰島素抵抗小鼠空腹血糖、血清胰島素水平及胰島素抵抗系數(shù)的影響（n=10, ±s）Table 3 Effects of Cf-CHS on fasting blood glucose and serum insulin levels in insulin resistant mice（n=10,±s）

表3 Cf-CHS對(duì)胰島素抵抗小鼠空腹血糖、血清胰島素水平及胰島素抵抗系數(shù)的影響（n=10, ±s）Table 3 Effects of Cf-CHS on fasting blood glucose and serum insulin levels in insulin resistant mice（n=10,±s）

注：## p<0.01 與正常組比; * p<0.05, ** p<0.01 與模型組比; ★p<0.05與陽(yáng)性組比。Note: ##p<0.01 vs normal control; *p<0.05, **p<0.01 vs model control; ★p<0.05 vs positive control group.

組別 空腹血糖/ mmol·L-1 血清胰島素/ mU·L-1 HOMA-IR正常對(duì)照 9.28±1.40 10.82±0.32 4.53±0.31模型對(duì)照 13.12±0.82## 14.68±0.60## 8.22±0.95##陽(yáng)性對(duì)照 10.92±0.69** 13.36±0.14* 5.79±2.62*Cf-CHS 11.08±0.85* 13.54±0.57* 5.66±2.05*Cf-CHS+RSG 10.14±0.67** 11.29±0.66**★ 4.93±1.55**

圖1 Cf-CHS對(duì)胰島素抵抗小鼠葡萄糖耐受量的影響（n=10,±s）## p<0.01 與正常組比; * p<0.05, ** p<0.01 與模型組比; ★p<0.05 與陽(yáng)性組比.Fig.1 Effects of Cf-CHS on glucose tolerance in insulin resistant mice（n=10,±s）## p<0.01 vs normal control; * p<0.05, ** p<0.01 vs model control; ★p<0.05 vs positive control group.

2.4 對(duì)血清胰島素水平的影響

高血糖和胰島素抵抗是2型糖尿病的標(biāo)志。在2型糖尿病早期，胰島素水平越高，說(shuō)明胰島素抵抗程度越嚴(yán)重。HOMA-IR是用于評(píng)價(jià)個(gè)體的胰島素抵抗水平的指標(biāo)。由表3可知，高脂高糖飲食顯著提高了模型對(duì)照組小鼠血清胰島素水平和 HOMA-IR值（p<0.01），說(shuō)明模型對(duì)照組出現(xiàn)了嚴(yán)重的胰島素抵抗病變。與模型對(duì)照組比，Cf-CHS組小鼠血清胰島素含量和HOMA-IR值分別降低了7.77%和31.14%；與陽(yáng)性對(duì)照組相比，Cf-CHS+RSG組小鼠血清胰島素水平顯著降低了15.49%，而HOMA-IR值變化不顯著。結(jié)果提示Cf-CHS能改善小鼠的胰島素抵抗，與RSG復(fù)配后效果更顯著。

2.5 對(duì)脂聯(lián)素的影響

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞特異性分泌的蛋白質(zhì)，血清脂聯(lián)素濃度與胰島素敏感性呈正相關(guān)，與機(jī)體胰島素抵抗程度呈負(fù)相關(guān)。由表 4可知，與正常對(duì)照組比，模型組小鼠的血清脂聯(lián)素水平顯著降低（p<0.01）。經(jīng)Cf-CHS干預(yù)后，與模型對(duì)照組比，Cf-CHS組脂聯(lián)素水平提高了22.81%；與陽(yáng)性對(duì)照組比，Cf-CHS+RSG組脂聯(lián)素變化不顯著。提示Cf-CHS能促進(jìn)脂肪組織分泌脂聯(lián)素，改善胰島素抵抗。

表4 Cf-CHS對(duì)胰島素抵抗小鼠血清脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素及TNF-α含量的影響（n=10, ±s）Table 4 Effects of Cf-CHS on serum adiponectin, resistin, leptin, and TNF-α levels in insulin resistant mice（n=10，±s）

表4 Cf-CHS對(duì)胰島素抵抗小鼠血清脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素及TNF-α含量的影響（n=10, ±s）Table 4 Effects of Cf-CHS on serum adiponectin, resistin, leptin, and TNF-α levels in insulin resistant mice（n=10，±s）

注：## p<0.01 與正常組比; * p<0.05, ** p<0.01 與模型組比; ★p<0.05, ★★p<0.01與陽(yáng)性組比。Note: ## p<0.01 vs normal control; * p<0.05, ** p<0.01 vs model control; ★p<0.05, ★★p<0.01 vs positive control group.

組別 脂聯(lián)素/ng·mL-1 抵抗素/ng·mL-1 瘦素/ng·mL-1 TNF-α/pg·mL-1正常對(duì)照 205.40±9.73 5.57±0.10 0.147±0.007 57.03±1.37模型對(duì)照 110.20±18.08## 11.59±0.60## 0.316±0.026## 100.78±6.53##陽(yáng)性對(duì)照 151.78±7.27** 8.43±0.18** 0.218±0.036* 77.40±3.15**Cf-CHS 135.34±9.67* 8.43±0.42** 0.192±0.025** 76.42±2.10*Cf-CHS+RSG 164.14±5.13** 7.07±0.51**★ 0.140±0.011**★★ 60.41±2.09**★

2.6 對(duì)抵抗素的影響

抵抗素是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的特異性肽激素，作用于骨骼肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等，能降低其對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。由表4可知，經(jīng)Cf-CHS干預(yù)后，與模型對(duì)照組比，Cf-CHS組小鼠抵抗素含量顯著降低了27.26%；與陽(yáng)性對(duì)照組比，Cf-CHS+RSG組小鼠抵抗素含量顯著降低（p<0.05）。提示，Cf-CHS能降低脂肪細(xì)胞分泌抵抗素的能力，改善胰島素抵抗，與RSG復(fù)配后效果更顯著。

2.7 對(duì)瘦素的影響

瘦素主要是由白色脂肪組織分泌的特異性蛋白質(zhì)，能免抑制脂肪的合成，與胰島素抵抗程度呈正相關(guān)。由表4可知，經(jīng)Cf-CHS干預(yù)后，與模型對(duì)照組比，Cf-CHS組瘦素含量顯著降低了39.24%；與陽(yáng)性對(duì)照組比，Cf-CHS+RSG組小鼠瘦素含量顯著降低（p<0.01）。提示Cf-CHS能抑制脂肪細(xì)胞對(duì)瘦素的合成，抑制胰島素抵抗，與RSG復(fù)配后效果更顯著。

2.8 對(duì)TNF-α 的影響

TNF-α能夠抑制脂肪細(xì)胞合成，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解，誘導(dǎo)產(chǎn)生瘦素，與胰島素抵抗呈正相關(guān)。由表 4可知，飼喂Cf-CHS后，與模型對(duì)照組比，Cf-CHS組小鼠血清TNF-α水平顯著降低了24.17%；與陽(yáng)性對(duì)照組比，Cf-CHS+RSG組小鼠TNF-α含量顯著降低（p<0.05）。提示Cf-CHS能抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，改善胰島素抵抗，且Cf-CHS能增強(qiáng)陽(yáng)性藥物RSG的作用。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)采用高脂高糖建立了胰島素抵抗小鼠模型，研究了Cf-CHS降血糖及改善胰島素抵抗作用。結(jié)果顯示，Cf-CHS能顯著減輕小鼠體質(zhì)量及體脂比，降低空腹血糖水平，改善糖耐受損，抑制胰島素抵抗，增加血清脂聯(lián)素含量，降低血清抵抗素、瘦素和TNF-α含量。Cf-CHS與RSG復(fù)配后，除脂聯(lián)素外，上述作用更顯著。結(jié)果提示，Cf-CHS能改善2型糖尿病小鼠的胰島素抵抗，且Cf-CHS與RSG具有協(xié)同作用。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織具有分泌多種細(xì)胞因子的功能，可以調(diào)節(jié)糖脂代謝、胰島素敏感性，參與糖尿病及相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。其中，脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素和 TNF-α等是與胰島素抵抗相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子。脂肪細(xì)胞對(duì)上述分泌產(chǎn)物過(guò)多或不足能夠引起胰島素抵抗。脂聯(lián)素是與胰島素抵抗程度呈負(fù)相關(guān)的細(xì)胞因子，在2型糖尿病患者體內(nèi)低表達(dá)，其濃度隨脂肪體積的增大而減少，作用機(jī)制可能與PI3K胰島素信號(hào)通路的缺陷有關(guān)[8]。魏學(xué)娟等證明黃芪多糖能通過(guò)提高胰島素抵抗大鼠血清脂聯(lián)素含量起到增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[9]。本實(shí)驗(yàn)中Cf-CHS顯著提高了小鼠血清脂聯(lián)素水平，降低了胰島素抵抗程度。抵抗素、瘦素和TNF-α是與胰島素抵抗程度正相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子，在2型糖尿病患者體內(nèi)高表達(dá)。高水平的抵抗素可以抑制胰島素的分泌和功能，誘導(dǎo)產(chǎn)生高胰島素血癥并增強(qiáng)胰島素抵抗。Sang WK 等發(fā)現(xiàn)銀耳多糖能降低db/db小鼠血清抵抗素水平，促進(jìn)其基因和蛋白的表達(dá)[10]。瘦素不僅能削弱胰島素的生物效應(yīng)，而且能通過(guò)抑制脂肪分解降低肌肉對(duì)胰島素的敏感性，從而出現(xiàn)胰島素抵抗，另一方面，瘦素對(duì)胰島素的分泌及其敏感性產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)。金智生等證明紅芪多糖能降低高脂高糖誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠的血清及脂肪中瘦素的含量，改善胰島素抵抗[11]。TNF-a與血清胰島素水平、葡萄糖代謝及脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，高水平的TNF-a能抑制胰島素的功能，誘導(dǎo)高胰島素血癥。Ji-Hye K等發(fā)現(xiàn)辣椒素能降低2型糖尿病小鼠脂肪組織中TNF-α表達(dá)，提高胰島素敏感性并改善胰島素抵抗[12]。本實(shí)驗(yàn)中Cf-CHS顯著降低了2型糧尿病小鼠的血清抵抗素、瘦素和TNF-α含量，改善了胰島素抵抗；Cf-CHS與RSG復(fù)配使血清抵抗素、瘦素和TNF-α的濃度降低更顯著。提示Cf-CHS能通過(guò)增加血清脂聯(lián)素濃度及降低血清抵抗素、瘦素和TNF-α的水平，改善胰島素抵抗。

RSG是1種噻烷二唑酮類降血糖藥物，是1類選擇性PPAR-γ配體，作為一類胰島素敏感劑發(fā)揮作用[13]。RSG降血糖及改善胰島素抵抗的活性已有廣泛的報(bào)道[14]，然而也伴隨有一系列的副作用[15]。在美國(guó)及歐洲，RSG的使用已量顯著減少，且被建議避免單獨(dú)用于 2型糖尿病和胰島素抵抗的治療[16]。周燕等證明羅格列酮能降低胰島素抵抗個(gè)體中血清和脂肪組織中抵抗素和瘦素含量[17]。鄧宏明等證明羅格列酮增加胰島素抵抗患者血清脂聯(lián)素水平，并降低TNF-α水平[18]。本實(shí)驗(yàn)中，與陽(yáng)性對(duì)照組相比，Cf-CHS與RSG復(fù)配使用進(jìn)一步顯著降低了血糖水平，改善了小鼠的胰島素抵抗及調(diào)節(jié)血清中脂肪細(xì)胞因子的水平。說(shuō)明Cf-CHS與RSG具有協(xié)同效應(yīng)，能進(jìn)一步降低胰島素抵抗程度。提示對(duì)胰島素抵抗的治療，可以通過(guò)攝入Cf-CHS降低RSG的用量。

綜上所述，Cf-CHS能通過(guò)促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)脂聯(lián)素的分泌，抑制抵抗素、瘦素和TNF-α的分泌，改善胰島素抵抗。其進(jìn)一步作用機(jī)制尚待深入研究。

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