【編者按】慢性腎臟病（CKD）是嚴(yán)重威脅人類健康的常見慢性病，病因多種多樣，高血糖是CKD發(fā)展的主要原因之一。2型糖尿病常合并CKD，由糖尿病所引發(fā)的腎臟病被稱為糖尿病腎臟?。―KD）。降糖治療至關(guān)重要，然而，由于CKD的特殊性，很多臨床醫(yī)生在選擇口服降糖藥時畏手畏腳，不知該如何選擇。中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會2013年專門發(fā)布了《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識》，我們進(jìn)行了節(jié)選，希望對廣大基層醫(yī)生起到指導(dǎo)作用。

口服降糖藥作為臨床最常用的降糖手段，對于血糖控制具有重要意義。近年來，2型糖尿?。═2DM）合并CKD患者中口服降糖藥治療證據(jù)不斷豐富，國外糖尿病及腎臟病權(quán)威指南規(guī)范了口服降糖藥的應(yīng)用，但我國尚缺乏T2DM合并CKD用藥指南或共識。為規(guī)范臨床用藥，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會組織國內(nèi)的內(nèi)分泌科和腎內(nèi)科領(lǐng)域?qū)＜夜餐贫吮竟沧R。對于口服降糖藥在T2DM合并CKD患者中的應(yīng)用，參考藥品說明書、近期國際指南及經(jīng)典專著，如“The Kidney，若缺乏用藥經(jīng)驗，則依據(jù)從嚴(yán)原則，以保護(hù)醫(yī)患利益。

T2DM合并CKD的流行病學(xué)

我國糖尿病患病率逐年升高，目前糖尿病患者約9240萬，其中T2DM占90%以上。糖尿病與CKD關(guān)系密切。糖尿病患者CKD發(fā)生風(fēng)險較非糖尿病者增加2.6倍。近年，各地CKD流行病學(xué)調(diào)查中成年人CKD的患病率存在一定差異，為9%～14%。近期全國CKD流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成年人中CKD患病率為10.8%，據(jù)此估算18歲以上人群CKD患者人數(shù)約1.195億。在發(fā)達(dá)國家，糖尿病已是導(dǎo)致CKD的主要病因，而且在發(fā)展中國家，糖尿病正逐漸成為CKD的主要致病原因。美國流行病學(xué)調(diào)查顯示，年齡≥20歲的T2DM患者有39.7%合并CKD。對我國住院糖尿病患者的回顧性研究表明，33.6%的糖尿病患者合并腎臟并發(fā)癥。上海市區(qū)30歲以上T2DM患者CKD患病率可達(dá)63.9%。

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T2DM合并CKD的診斷與分期

CKD是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)超過3個月，其診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。目前國內(nèi)外大部分指南是根據(jù)GFR來進(jìn)行CKD的腎功能分期。（表2）

GFR是評價腎臟功能的重要指標(biāo)之一，我國估算腎小球濾過率（eGFR）課題協(xié)作組改良簡化MDRD方程，制定了適合我國CKD患者的eGFR的評估公式：

eGFR[ml/(min 1.73m2)]=175×Scr-1.234(mg/dl)×年齡-0.179(女性×0.79）

T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇

選藥原則

T2DM合并CKD的理想降糖治療策略是在有效降糖的同時，不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，也應(yīng)避免誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風(fēng)險?？诜堤撬幍倪x擇應(yīng)基于藥物的藥代動力學(xué)特征以及患者的腎功能水平綜合判斷。在使用某些低血糖風(fēng)險較大的口服降糖藥時需嚴(yán)格監(jiān)測血糖，確保隨機(jī)血糖＞5mmol/L以避免低血糖的發(fā)生。

血糖控制目標(biāo)值

對T2DM合并CKD患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)遵循個體化原則，盡量避免低血糖的發(fā)生。《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識》建議對T2DM合并CKD患者的HbA1c可適當(dāng)放寬，控制在7%～9%，一方面避免血糖水平控制過低而出現(xiàn)低血糖，另一方面避免血糖水平過高而出現(xiàn)代謝異常及感染。當(dāng)CKD導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短時，HbA1c檢測結(jié)果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。應(yīng)監(jiān)測空腹及餐后血糖以更好地了解血糖控制情況。

口服降糖藥的選擇

口服降糖藥作為臨床最常用的降糖手段，對于T2DM合并CKD患者的血糖控制具有重要意義。但口服降糖藥種類繁多，各類藥物的藥代動力學(xué)差異顯著，某些CKD患者對經(jīng)腎排泄藥物或其活性代謝產(chǎn)物的清除減少，因而伴隨著不同程度的低血糖風(fēng)險。因此，必須充分了解各種藥物的藥代動力學(xué)特點，結(jié)合患者腎功能情況進(jìn)行個體化選擇，確保在有效降糖的同時不增加低血糖風(fēng)險。對于大多數(shù)藥物，當(dāng)GFR低于60ml/（min 1.73m2）時需酌情減量或停藥。

常用口服降糖藥的藥代動力學(xué)特征及其在T2DM合并CKD人群中應(yīng)用的臨床證據(jù)以及適用人群見圖1及表3。

雙胍類

目前，國內(nèi)外指南均一致推薦二甲雙胍作為T2DM控制血糖的一線用藥，其主要藥理作用是通過減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。二甲雙胍可使HbA1c降低1%～2%，并可減輕體重且不增加低血糖風(fēng)險。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，二甲雙胍可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡風(fēng)險。二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)腎功能損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，從而增加乳酸性酸中毒風(fēng)險。二甲雙胍用于CKD3a期患者時減量，當(dāng)GFR＜45ml/（min 1.73m2）停用。

磺脲類

為胰島素促泌劑，主要藥理作用是通過刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖?；请孱愃幬锟山档虷bA1c 1%～2%，是目前國內(nèi)外指南中推薦的控制T2DM患者高血糖的主要用藥。

第一代磺脲類藥物（如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲）的藥物原型及其活性代謝產(chǎn)物主要依賴腎臟排泄，在CKD患者應(yīng)用時半衰期延長，低血糖風(fēng)險明顯增加，因此禁用于該類患者，目前此類藥物在臨床上已基本被淘汰。在第二代磺脲類藥物中，格列本脲的半衰期較長，其活性代謝產(chǎn)物約50%經(jīng)腎臟排泄，可在CKD患者體內(nèi)積聚，可能引起嚴(yán)重的低血糖，且持續(xù)時間超過24h。格列本脲僅可用于CKD1～2期的患者；3～5期禁用。

格列美脲的代謝產(chǎn)物仍有降糖活性，其代謝產(chǎn)物及原型的60%經(jīng)腎臟排泄。格列美脲用于CKD 1～2期患者無需調(diào)整劑量；3a期減量；3b～5期禁用。

格列吡嗪和格列齊特的代謝產(chǎn)物均無降糖活性，雖然主要經(jīng)腎臟排泄，但低血糖風(fēng)險小于格列本脲和格列美脲。格列吡嗪用于CKD 1～2期患者無需調(diào)整劑量；3期減量，4～5期禁用。格列齊特用于CKD1～2期患者無需調(diào)整劑量；在3a期減量，3b期用藥經(jīng)驗有限，需謹(jǐn)慎用藥；4～5期禁用。

格列喹酮的代謝產(chǎn)物無降糖作用且大部分從糞便排泄，僅5%經(jīng)腎臟排泄，受腎功能影響較小，但用于CKD患者的臨床證據(jù)有限，格列喹酮曾用于GFR10～50ml/（min 1.73m2）患者，但試驗設(shè)計不盡完善。格列喹酮可用于CKD1～3期的患者且無需調(diào)整劑量；4期用藥經(jīng)驗有限，需謹(jǐn)慎用藥；5期禁用。

格列奈類

格列奈類降糖藥為非磺脲類胰島素促泌劑，主要通過刺激早相胰島素分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用時間短的特點，可降低HbA1c 0.5%～2.0%，其低血糖的風(fēng)險和程度較磺脲類藥物輕。格列奈類主要代表藥物為那格列奈和瑞格列奈。那格列奈及其代謝產(chǎn)物83%經(jīng)腎臟排泄，隨著腎功能的降低，那格列奈的活性代謝產(chǎn)物水平增加，而瑞格列奈卻未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物僅8%經(jīng)腎臟排泄。瑞格列奈Ⅰ期臨床試驗表明，使用瑞格列奈7d后，腎功能正常患者與不同程度CKD患者相比，血藥濃度沒有明顯差別，提示瑞格列奈在CKD患者體內(nèi)無蓄積。一項入選281例伴或不伴腎功能不全T2DM患者的多中心研究提示，使用瑞格列奈替換原有降糖治療，不同程度腎功能不全亞組患者（正常、輕、中、重、極重腎功能損害）低血糖發(fā)生率均低于2%，且瑞格列奈治療期低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度無關(guān)。瑞格列奈用于CKD 1～5期的患者無需調(diào)整劑量；如起始用藥，應(yīng)0.5mg起始。那格列奈用于CKD 1～3a期患者時，無需調(diào)整劑量；3b～4期減量；5期禁用。

噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類為胰島素增敏劑，主要通過增加靶細(xì)胞對胰島素敏感性而降低血糖，可降低HbA1c 1.0%～1.5%。主要代表藥物為吡格列酮和羅格列酮，均經(jīng)肝臟代謝，不增加低血糖風(fēng)險。該類藥物的常見不良反應(yīng)是液體潴留，因而對于重度心力衰竭患者應(yīng)慎用。此外，絕經(jīng)后婦女服用該類藥物發(fā)生骨折及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險增加，因此慎用于潛在骨疾病的患者（如腎性骨營養(yǎng)不良）。吡格列酮用于CKD 1～3a期患者時，無需調(diào)整劑量；3b～5期患者用藥經(jīng)驗有限，需謹(jǐn)慎用藥。羅格列酮因增加心血管風(fēng)險的安全性問題引起了國內(nèi)外的警惕，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已嚴(yán)格限制其使用。

α－糖苷酶抑制劑

α－糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物在小腸上段的吸收而降低餐后血糖，適用于飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主且餐后血糖升高的患者，可降低HbA1c 0.5%～0.8%，不增加體重且有減輕體重的趨勢。主要代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖等。阿卡波糖口服后很少部分被吸收，隨著腎功能的降低，阿卡波糖及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度顯著增加。阿卡波糖可用于CKD 1～3期患者；4～5期禁用。伏格列波糖可用于CKD 1～3期患者；4～5期禁用。

二肽基肽酶－4（DPP－4）抑制劑

DPP－4抑制劑通過抑制DPP－4而減少胰高糖素樣肽－1（GLP－1）在體內(nèi)的失活，從而增加體內(nèi)GLP－1的水平。GLP－1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性食欲抑制來減少進(jìn)食量。這一類降糖藥由于上市較晚，缺乏臨床用藥經(jīng)驗，因此用于合并CKD的患者時應(yīng)酌情減量。DPP－4抑制劑降低HbA1c弱于其他胰島素促泌劑。目前在國內(nèi)上市的DPP－4抑制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀和利格列汀。

西格列汀用于GFR≥50ml/（min 1.73m2）的CKD患者時無需調(diào)整劑量；GFR在30～50ml/（min 1.73m2）時減量至50mg，qd；GFR＜30ml/（min 1.73m2）時用藥經(jīng)驗有限，減量至25mg，qd。

沙格列汀用于GFR≥50ml/（min 1.73m2）的CKD患者時無需調(diào)整劑量，當(dāng)GFR在30～49ml/（min 1.73m2）時減量；CKD 4～5期患者禁用。

維格列汀用于GFR≥50ml/（min 1.73m2）的CKD患者時無需調(diào)整劑量，當(dāng)GFR＜50ml/（min 1.73m2）時禁用。

一項為期52周的隨機(jī)、雙盲試驗評估了利格列汀的療效及安全性。受試者為既往接受其他降糖藥治療的T2DM患者，GFR＜30ml/（min 1.73m2），分別給予利格列汀或安慰劑，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，利格列汀降低HbA1c達(dá)0.6%，但利格列汀組低血糖發(fā)生率高于安慰劑組。

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利格列汀用于CKD 1～4期患者時無需調(diào)整劑量，5期患者用藥經(jīng)驗有限，需謹(jǐn)慎用藥。

特殊人群的治療

兒童和青少年T2DM合并CKD患者

在兒童和青少年T2DM合并CKD患者中，缺乏對高血糖、高血壓和血脂異常治療的相關(guān)數(shù)據(jù)。但是生活方式的改變（飲食、鍛煉、減肥）對減少以上危險因素有益，因此對高血糖的起始干預(yù)應(yīng)從改變生活方式開始。若生活方式干預(yù)不能控制血糖，應(yīng)考慮降糖藥治療。盡管ADA推薦口服降糖藥作為兒童和青少年T2DM患者的一線治療，但其中僅二甲雙胍被FDA批準(zhǔn)用于10歲以上的兒童，其使用注意事項與成人相同。

老年T2DM合并CKD患者

老年T2DM合并CKD患者通常有多種合并癥，尤其是心血管疾病以及認(rèn)知功能障礙，因此應(yīng)加強(qiáng)對多種危險因素的管理。對該類患者尤其應(yīng)注意避免低血糖的發(fā)生，適當(dāng)調(diào)整降糖目標(biāo)，并視患者的具體情況而選用口服降糖藥；應(yīng)從小劑量開始逐漸增加劑量并注意觀察患者的反應(yīng)和可能的不良反應(yīng)。

總結(jié)

我國T2DM合并CKD患者是一個數(shù)量龐大且不容忽視的人群，患者預(yù)后較僅有T2DM或僅有CKD患者更差。在臨床實踐中，應(yīng)重視T2DM合并CKD患者口服降糖藥的正確選擇和規(guī)范使用。一旦GFR＜60ml/（min 1.73m2），大多數(shù)口服降糖藥的藥代動力學(xué)特征將會改變，低血糖及其他不良反應(yīng)風(fēng)險顯著增加。T2DM合并CKD患者應(yīng)監(jiān)測血糖，依據(jù)患者的腎功能分期選擇合適降糖藥并調(diào)整劑量，以保證有效控制血糖的同時能夠最大程度減少低血糖風(fēng)險。

遵循指南可使降糖達(dá)標(biāo)率顯著升高，低血糖風(fēng)險顯著降低，且入院率和治療費用均顯著下降。因而，對于T2DM合并CKD患者的口服降糖藥治療，尤應(yīng)重視指南推薦和規(guī)范應(yīng)用。