李娜，李瑞，麥葉，陳明科，何振揚(yáng)

（海南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570311）

替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染26例療效觀察

李娜，李瑞，麥葉，陳明科，何振揚(yáng)

（海南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570311）

目的評(píng)價(jià)替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者的臨床療效。方法回顧性分析2012年3月至2014年1月我院重癥醫(yī)學(xué)科26例廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者使用替加環(huán)素治療前后的血白細(xì)胞(WBC)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)的變化、細(xì)菌清除率、28 d存活率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果治療前血WBC (23.63±6.15)×109/L、CRP(129.94±55.42)mg/L，治療第7天血WBC(9.94±1.91)×109/L、CRP(26.41±20.74)mg/L，治療后血WBC、CRP較治療前有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；細(xì)菌清除率為84.62%，患者28 d存活率為88.46%，臨床有效率為92.30%，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%。結(jié)論替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染療效確切且用藥安全。

替加環(huán)素；廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌；臨床療效；用藥安全

鮑曼不動(dòng)桿菌屬于革蘭氏陰性桿菌，是醫(yī)院內(nèi)感染的重要致病菌之一，在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中分離率最高。近年來(lái)，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率逐年上升，多重耐藥甚至廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(Extensively drug resistant A.baumannii，XDRAb)日益增多，其已成為國(guó)際醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一[1]。本文回顧性分析近年來(lái)我院重癥醫(yī)學(xué)科使用替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者的臨床診治資料，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年3月至2014年1月期間入住我院重癥醫(yī)學(xué)科的成年患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①接受治療≥15 d；②急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ)＞16分；③確診為廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染；④使用替加環(huán)素治療療程≥7 d。共有26例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中男性17例，女性9例，平均年齡(68.0±15.6)歲，APACHII評(píng)分(28.16±6.24)分。原發(fā)疾病為肺部感染、呼吸衰竭9例，嚴(yán)重多發(fā)傷4例，冠心病、急性左心衰4例，重癥急性胰腺炎2例，腸梗阻2例，主動(dòng)脈夾層2例，腦出血2例，腦梗塞1例。廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染部位為肺部感染17例，血流感染2例，血流合并腹腔感染2例，肺部合并泌尿系感染1例，肺部合并血流及腹腔感染4例。26例使用替加環(huán)素的患者治療前均已使用其他抗生素治療，其中單用碳青霉烯類13例，單用三代頭孢類7例，單用喹諾酮類2例，使用碳青霉烯類聯(lián)合糖肽類2例，使用碳青霉烯類聯(lián)合糖肽類及棘白菌素類2例。替加環(huán)素治療療程為(14.11±3.31)d。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)2012年發(fā)布的《中國(guó)鮑曼不動(dòng)感染診治與防控專家共識(shí)》[2]。

1.3 治療方案

1.3.1 一般治療考慮為深靜脈導(dǎo)管、尿管、引流管等導(dǎo)管相關(guān)感染的拔除或更換導(dǎo)管，需要時(shí)予外科引流。其他包括維持循環(huán)穩(wěn)定、營(yíng)養(yǎng)支持等器官功能支持治療。

1.3.2 抗感染治療方案確診為廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染當(dāng)日即予替加環(huán)素(商品名：泰閣，美國(guó)輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))，給藥方案為首劑100 mg，之后50 mg q12 h靜脈滴注，滴注時(shí)間30～60 min。重度肝功能損害患者(Child Pugh分級(jí)C級(jí))替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為首劑100 mg，然后25 mg q12 h。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法

1.4.1 一般療效動(dòng)態(tài)觀察治療前、治療第3天、第5天及第7天血白細(xì)胞(WBC)及C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的變化。

1.4.2 細(xì)菌學(xué)療效按病原菌清除、未清除、替換和再感染4級(jí)進(jìn)行評(píng)定。清除：治療后連續(xù)兩次細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陰性；未清除：治療結(jié)束后細(xì)菌培養(yǎng)鮑曼不動(dòng)桿菌仍為陽(yáng)性；替換：治療后細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)鮑曼不動(dòng)桿菌被清除，但培養(yǎng)到其他細(xì)菌，臨床無(wú)癥狀且不需要治療；再感染：鮑曼不動(dòng)桿菌被清除，但培養(yǎng)出一種需要治療的新病原菌。

1.4.3 存活率觀察至患者確診為廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染后的28 d。

1.4.4 臨床療效評(píng)定開始治療72 h后每天評(píng)估治療效果，療效判定參照衛(wèi)生部抗茵藥物臨床研究指導(dǎo)原則[3]，痊愈：感染癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和細(xì)菌學(xué)檢查均完全恢復(fù)正常；顯效：病情明顯改善，但上述4個(gè)項(xiàng)目中僅有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：感染癥狀、體征有所改善，實(shí)驗(yàn)室檢查尚未恢復(fù)正常，細(xì)菌培養(yǎng)仍為陽(yáng)性；無(wú)效：治療后病情未見好轉(zhuǎn)甚至加重，需改用其他抗菌藥物。其中痊愈+顯效均為有效。

1.4.5 安全性觀察治療過程中藥物不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，否則以中位數(shù)±四分位數(shù)間距表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般療效治療第3、5、7天后血WBC、CRP較治療前有顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表1、表2和表3。

表1 治療前與治療后第3天患者WBC、CRP比較(n=26±s)

表1 治療前與治療后第3天患者WBC、CRP比較(n=26±s)

指標(biāo)WBC(×109/L) CRP(mg/L)治療前23.63±6.15 129.94±55.42治療第3天17.35±4.53 84.29±37.79 t值7.03 7.12 P值＜0.01＜0.01

表2 治療前與治療后第5天患者WBC、CRP比較(n=26±s)

表2 治療前與治療后第5天患者WBC、CRP比較(n=26±s)

指標(biāo)WBC(×109/L) CRP（mg/L）治療前23.63±6.15 129.94±55.42治療第5天13.36±3.03 49.94±28.87 t值8.98 9.40 P值＜0.01＜0.01

表3 治療前與治療第7天患者WBC、CRP比較(n=26±s)

表3 治療前與治療第7天患者WBC、CRP比較(n=26±s)

指標(biāo)WBC(×109/L) CRP(mg/L)治療前23.63±6.15 129.94±55.42治療第7天9.94±1.91 26.41±20.74 t值9.76 10.85 P值＜0.01＜0.01

2.2 細(xì)菌學(xué)療效26例患者中22例治療后細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性(22/26，細(xì)菌清除率為84.62%)；2例發(fā)生替換(替換率為7.70%)，1例發(fā)生再感染(再感染率為3.84%)，1例治療21 d后細(xì)菌培養(yǎng)仍為廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(1/26，未清除率為3.84%)，但患者無(wú)發(fā)熱，血象、CRP較前有明顯下降。

2.3 存活率自確診廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染后28 d，有23例存活(存活率為88.46%)，感染后28 d未存活的3例中有1例因反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重感染而最終死亡，2例因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療。

2.4 臨床療效26例患者替加環(huán)素治療后痊愈19例(73.07%)，顯效5例(19.23%)，進(jìn)步1例(3.85%)，無(wú)效1例(3.85%)，總有效率為92.30%。

2.5 安全性26例患者中替加環(huán)素治療期間發(fā)生惡心、嘔吐1例，癥狀輕微，不影響治療；1例治療7 d后肝功能有輕度損害，予還原型谷胱甘肽治療后無(wú)繼續(xù)惡化，停用替加環(huán)素5 d后，肝功能恢復(fù)正常；發(fā)生急性胰腺炎0例；過敏0例。發(fā)生不良反應(yīng)率為7.69%。

3 討論

鮑曼不動(dòng)桿菌為不動(dòng)桿菌屬中最常見的一種革蘭氏陰性桿菌，廣泛存在于自然界的水、土壤、醫(yī)院環(huán)境及人體皮膚、呼吸道、消化道和泌尿生殖道中，為條件致病菌，是醫(yī)院內(nèi)感染的重要病原菌。根據(jù)美國(guó)醫(yī)院感染檢測(cè)數(shù)據(jù)[4]和中國(guó)醫(yī)院感染檢測(cè)數(shù)據(jù)[5]顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌在醫(yī)院感染病原菌中占據(jù)第四位。由于ICU患者病情危重，住院時(shí)間長(zhǎng)，免疫功能低下，留置各種導(dǎo)管等多種因素，大多數(shù)使用廣譜抗菌藥物，導(dǎo)致ICU是鮑曼不動(dòng)桿菌最高發(fā)的科室[6]。

隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥情況日益嚴(yán)重，如何治療ICU多重耐藥、廣泛耐藥、甚至是全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染已成為ICU醫(yī)生所面臨的嚴(yán)重問題。廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌是指僅對(duì)1～2種潛在有抗不動(dòng)桿菌活性的藥物(主要指替加環(huán)素和/或多黏菌素)敏感的菌株[2]。臨床應(yīng)用的多黏菌素類抗生素多為多黏菌素E，由于該類藥物的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，對(duì)于老年人、腎功能不全的患者特別需要注意腎功能的監(jiān)測(cè)，而ICU的患者以老年人居多，并多有多器官功能衰竭，使多黏菌素E在ICU的應(yīng)用受到限制。替加環(huán)素是一種新型廣譜抗生素，為首個(gè)用于臨床的甘氨酰環(huán)素類(Glycyclines)抗生素，其結(jié)構(gòu)與四環(huán)素相似，于2005年6月被美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，主要用于治療成年患者復(fù)雜皮膚軟組織感染和復(fù)雜腹腔內(nèi)感染、燒傷后感染、深部軟組織感染、闌尾炎及腹內(nèi)膿腫等[7]。

替加環(huán)素的作用機(jī)制與四環(huán)素類抗生素相似，都是通過與細(xì)菌30S核糖體結(jié)合阻止轉(zhuǎn)移RNA的進(jìn)入，使得氨基酸無(wú)法結(jié)合成肽鏈，最終起到阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成、限制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用[8]。研究表明，替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有良好的體外抗菌活性，其MIC90(2 μg/ml)在所有檢測(cè)的抗菌藥物中最低[9]。其不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能損害、急性胰腺炎、過敏等[10-11]。

目前關(guān)于替加環(huán)素對(duì)廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌治療療效的相關(guān)報(bào)道較少，本次研究顯示，替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，治療后血WBC、CRP較治療前均有顯著下降(P＜0.01)，細(xì)菌清除率高(84.62%)，28 d存活率高(88.46%)，具有確切的臨床療效(有效率為92.30%)。替加環(huán)素用藥過程中發(fā)生不良反應(yīng)(7.69%)，不良反應(yīng)輕，對(duì)治療不會(huì)造成影響，用藥安全，有良好的臨床用藥價(jià)值。

[1]Jean SS,Hsueh PR.Antimicrobial drug resistance in Taiwan[J]. JFormos MedAssoc,2011,110(1):413.

[2]陳佰義.何禮賢.胡必杰.中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(2):76-85.

[3]衛(wèi)生部.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志, 2005,14(3):7-12.

[4]NNIS System.National Nosocomial Infections Surveillance(NNIS) System Report,data summary from January 1992 through June 2003, issuedAugust 2003[J].Am J Infect Control,2003,31(8):481-498.

[5]王輝,陳民均.1994-2001年中國(guó)重癥監(jiān)護(hù)病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2003,83(5):385-390.

[6]習(xí)慧明,徐英春,朱德妹,等,2010年中國(guó)CHINET鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)感染與化療雜志,2012,12(2):98-104.

[7]Kasbekar N.Tigecycline:a new glycylcycline antimicrobial agent [J].Am J Health Syst Pharm,2006,63(13):1235-1243.

[8]Bergeron J,Ammirati M,Danley D,et al.Glycylcyclines bind to the high-affinity tetracycline ribosomal binding site and evade Tet (M)-and Tet(o)-mediated ribosomal protection[J].Antimicrob Agents Chemother,1996,40(9):2226-2228.

[9]許宏濤,唐曼娟,陳東科,等.替加環(huán)素對(duì)臨床常見菌的體外抗菌活性[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2011,27(2):104-106,117.

[10]趙程程閆素英.替加環(huán)素相關(guān)急性胰腺炎[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2011,13(6):363-366.

[11]陳細(xì)秀,周笑芬,全清霞,等.ICU多重耐藥菌感染患者應(yīng)用替加環(huán)素治療的不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)[J].護(hù)理學(xué)報(bào),2012,19(11A):59-60.

Clinical analysis of tigecycline treatment for extensively drug resistant Acinetobacter baumannii.

LINa,LI Rui,

MAI Ye,CHEN Ming-ke,HE Zhen-yang.
Department of Critical Care Medicine，the People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo analyze the efficacy and safety of tigecycline in treating extensively drug resistant Acinetobacter baumannii.MethodsTwenty-six cases of extensively drug resistant Acinetobacter baumannii infections treated with tigeeyeline were retrospectively analyzed from March 2012 to January 2014．ResultsAfter treated with tigecycline,white blood cell(WBC)and C-reactive protein(CRP)were significantly decreased on Day 7,(23.63± 6.15)×109/Lvs(9.94±1.91)×109/L,(129.94±55.42)mg/L vs(26.41±20.74)mg/L,respectively,P＜0.01.The Bacterial clearance rate was 84.62%,the 28 days of survival rate of patient in ICU was 88.46%,the clinical effective rate was 92.30%,and the incidence of adverse reactions was 7.69%．ConclusionIt is effective and safe to use tigecycline to treat extensively drug resistantAcinetobacter baumannii infections．

Tigecycline；Extensively drug resistantAcinetobacter baumannii;Clincal efficacy;Drug safty

R516

A

1003—6350（2014）18—2519—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.0986

2014-05-07)

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（編號(hào)：2011-873）

何振揚(yáng)。E-mail：hezy118@126.com