賈淑芬，李洪利

急性缺血性腦卒中患者血清脂蛋白(a)水平及臨床意義

賈淑芬1，李洪利2

目的研究急性缺血性腦卒中患者血清脂蛋白(a)水平及其與短期預(yù)后的關(guān)系。方法檢測(cè)210例急性缺血性腦卒中患者以及100名性別和年齡匹配的健康人血清脂蛋白(a)水平。患者入院后行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)定。出院時(shí)行改良Rankin量表(mRS)評(píng)定。結(jié)果患者組血清脂蛋白(a)水平顯著高于健康人(P＜0.001)。調(diào)整其他危險(xiǎn)因素后，血清脂蛋白(a)水平是mRS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P＜0.001)。接受者操作特征曲線下面積分析，脂蛋白(a)和NIHSS聯(lián)合模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度高于NIHSS評(píng)分。結(jié)論急性缺血性腦卒中患者血清脂蛋白(a)水平升高。血清脂蛋白(a)水平是急性缺血性腦卒中短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

腦卒中；急性；缺血；脂蛋白(a)；短期；預(yù)后

[本文著錄格式]賈淑芬，李洪利.急性缺血性腦卒中患者血清脂蛋白(a)水平及臨床意義[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2014,20 (11):1063-1067.

腦卒中是死亡和長(zhǎng)期致殘的重要原因。疾病危險(xiǎn)因素的早期檢測(cè)和控制可以降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。迅速可靠的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展、預(yù)后和死亡，有助于醫(yī)療資源優(yōu)化配置[1]。

炎癥過程參與腦卒中的發(fā)生和發(fā)展過程。脂蛋白(lipoprotein,Lp)(a)是一種特殊的血漿脂蛋白，1963年由Berg在研究低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)的遺傳變異時(shí)發(fā)現(xiàn)。脂蛋白(a)核心部分由甘油三酯、磷脂、膽固醇、膽固醇脂等脂質(zhì)和載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)B100組成，結(jié)構(gòu)類似LDL，但還含有獨(dú)特的Apo(a)，后者在其他任何脂蛋白中都不存在。人類脂蛋白(a)代謝的突出特征是，個(gè)體間脂蛋白(a)水平可相差100倍，并具有多基因遺傳特性。血清脂蛋白(a)水平升高可以增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]，高血清脂蛋白(a)水平被認(rèn)為是心腦血管病、動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥和深靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，但結(jié)論沒有統(tǒng)一[4]。血清脂蛋白(a)水平增高還見于糖尿病、大動(dòng)脈瘤及某些癌癥等，減低則見于肝臟疾病、酗酒、攝入新霉素等藥物后。

Chakraborty等發(fā)現(xiàn)，血清脂蛋白(a)水平與腦卒中嚴(yán)重程度和長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，而且入組時(shí)血清脂蛋白(a)＞77 mg/dl可以增加患者的死亡率[5]。但另外兩項(xiàng)研究沒有發(fā)現(xiàn)類似相關(guān)性[6-7]。中國(guó)沈陽(yáng)的一項(xiàng)研究表明，入院血清脂蛋白(a)水平可以作為腦卒中患者短期預(yù)后和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。本研究探討急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者血清脂蛋白(a)水平與短期預(yù)后之間的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

2011年10月8日～2012年12月31日，北京博愛醫(yī)院和清華大學(xué)醫(yī)院收治的210例AIS患者，符合全國(guó)第四屆腦血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)CT或MRI確診。入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病在72 h以內(nèi)；②肌力Ⅳ級(jí)以下；③首次發(fā)病，或既往有腦卒中史但無遺留神經(jīng)功能缺損；④無意識(shí)障礙及抽搐史；⑤入組前未經(jīng)抗凝、溶栓等治療；⑥知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺血性心臟病病史、嚴(yán)重心臟并發(fā)癥、嚴(yán)重心律失常；②肝腎功能不全；③慢性肺部疾??；④繼發(fā)性高血壓；⑤并發(fā)急慢性炎癥、自身免疫性疾病或惡性腫瘤等。

入選患者中，男性132例，女性78例；中位年齡68歲(IQR:59～81)。所有患者均為首次發(fā)病，入院時(shí)間為發(fā)病24 h內(nèi)。

對(duì)照組100名，為門診健康體檢者，其中男性63名，女性37名；中位年齡68歲(IQR:58～81)。兩組性別、年齡無顯著性差異(P＞0.05)。兩組基本臨床資料見表1。

本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有入組對(duì)象在了解研究性質(zhì)的情況下簽署知情同意書。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法

患者入院時(shí)記錄性別、年齡、危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高血脂、家族史、抽煙史、飲酒史等)。

AIS組和對(duì)照組均于入組第2天清晨7:00空腹留取靜脈血，離心后-80℃保存待檢。血清脂蛋白(a)的檢測(cè)采用BS800M全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞，深圳)。本實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的檢出限40 mg/L，檢測(cè)線性范圍40～1000 mg/L，實(shí)驗(yàn)過程中批內(nèi)變異系數(shù)和批間變異系數(shù)分別為2.0%～3.2%、2.4%～4.0%。正常人群中血清脂蛋白(a)為中位值148 mg/L。本實(shí)驗(yàn)室血清脂蛋白(a)的正常參考值為300 mg/L。

入組時(shí)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分[10]進(jìn)行評(píng)定；腦卒中分類采用TOAST(Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment)標(biāo)準(zhǔn)[11]。研究終點(diǎn)包括：①出院；②住院期間死亡。出院時(shí)功能性結(jié)局判斷采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)[12]。其中0～2分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良。

患者腦梗死面積計(jì)算利用MRI技術(shù)，采用半定量方法：①小面積梗死，體積＜10 ml；②中面積梗死，體積10～100 ml)；③大面積梗死，體積≥100 ml。

所有測(cè)量均有專門工作人員在不知道患者血清脂蛋白(a)水平的情況下完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位區(qū)間)表達(dá)。組間百分率比較采用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。不同變量之間的關(guān)聯(lián)分析采用Spearman秩相關(guān)分析。血清標(biāo)志物和功能預(yù)后之間的關(guān)系采用Logistic回歸分析，同時(shí)分析脂蛋白(a)≥300 mg/L對(duì)預(yù)后的影響。回歸分析校正因素包括性別、年齡、危險(xiǎn)因素、腦卒中嚴(yán)重程度和腦卒中分類。采用接受者操作特征曲線(Receiver Operating Characteristic Curves,ROC曲線)判斷脂蛋白(a)預(yù)測(cè)預(yù)后的準(zhǔn)確性。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 脂蛋白(a)水平

患者入院時(shí)，中位NIHSS評(píng)分9分(IQR:5～14)。中位住院時(shí)間為48 d(IQR:25～76)。出院時(shí)，66例mRS評(píng)分3～6分，其中20例死亡，死亡率9.52%；144例mRS評(píng)分0～2分。AIS患者脂蛋白(a)水平顯著高于對(duì)照組(P＜0.001)。見表1。

入院血清脂蛋白(a)與入院時(shí)NIHSS評(píng)分正相關(guān)(r=0.414,P＜0.001)，與出院時(shí)mRS評(píng)分正相關(guān)(r= 0.513,P＜0.001)。此外，血清脂蛋白(a)與超敏C-反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)和LDL也輕度正相關(guān)(r=0.218,r=0.209,均P＜0.001)。血清脂蛋白(a)與年齡和性別無相關(guān)性(P＞0.05)，與其他生化指標(biāo)，如血糖、白細(xì)胞、同型半胱氨酸(HCY)、膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白等均無相關(guān)性(P＞0.05)。在經(jīng)MRI測(cè)量的患者中(n= 151)，血清脂蛋白(a)在小、中、大梗死面積患者中分別為255 mg/L(IQR:114～399)、365 mg/L(IQR:178～568)、427 mg/L(IQR:305～703)(P＜0.001)。

2.2 脂蛋白(a)水平與不良預(yù)后

在66例不良預(yù)后患者中，入院血清脂蛋白(a)568 mg/L(IQR:355～862)，明顯高于預(yù)后良好者221 mg/L (IQR:137～339)(P＜0.001)。

多因素回歸分析表明，校正其他危險(xiǎn)因素后，血清脂蛋白(a)水平是腦卒中患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.004,95%CI:1.001～1.007,P＜0.001)。脂蛋白(a)≥300 mg/L是腦卒中患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(未經(jīng)校正OR=5.45,95%CI:3.02～8.43,P＜0.001；校正OR= 3.48,95%CI:1.42～5.76,P＜0.001)。見表2。

脂蛋白(a)預(yù)測(cè)不良預(yù)后ROC曲線下面積0.82 (95%CI:0.75～0.87)優(yōu)于年齡、Hs-CRP和HCY等因素，與NIHSS評(píng)分相當(dāng)。見表3。聯(lián)合模型[脂蛋白(a)+NIHSS評(píng)分]可以改善NIHSS評(píng)分的預(yù)測(cè)能力(曲線下面積0.86,95%CI:0.79～0.93,P＜0.001)。

2.3 脂蛋白(a)水平與死亡

20例死亡患者入院血清脂蛋白(a)為668 mg/L (IQR:429～997)，明顯高于生存患者的204 mg/L(IQR: 118～309)(P＜0.001)。

多因素回歸分析表明，血清脂蛋白(a)是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.006,95%CI:1.001～1.008,P＜0.001)。脂蛋白(a)≥300 mg/L可以明顯增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)(校正的OR=3.79,95%CI:1.76～7.13,P＜0.001)。見表2。

脂蛋白(a)同樣預(yù)測(cè)死亡ROC曲線下面積0.81 (95%CI:0.72～0.88)，優(yōu)于年齡、Hs-CRP和HCY等，與NIHSS評(píng)分相當(dāng)。見表3。聯(lián)合模型[脂蛋白(a)+NIHSS評(píng)分]可以改善NIHSS評(píng)分的預(yù)測(cè)能力(曲線下面積0.85,95%CI:0.77～0.91,P＜0.001)。

表2 多因素回歸分析預(yù)測(cè)功能預(yù)后和死亡

表3 各變量預(yù)測(cè)功能預(yù)后和死亡ROC曲線下面積比較

3 討論

本研究顯示，血清脂蛋白(a)水平與病灶大小、神經(jīng)功能缺損(NIHSS評(píng)分)有關(guān)，能反映疾病的嚴(yán)重程度；是AIS患者短期功能性結(jié)局和死亡的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，可以增加NIHSS評(píng)分的預(yù)測(cè)能力。

本研究顯示，AIS患者脂蛋白(a)水平顯著高于正常人群。Boden-Albala等的研究支持我們的結(jié)論[13]，而Unal等并沒有發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)論[7]。血清脂蛋白(a)水平在個(gè)體中變化很大，而且與基因因素明顯相關(guān)[14]。此外，研究方法和研究樣本的差異也可能造成研究結(jié)果的差異。

研究表明，血清炎癥標(biāo)志物與卒中后短期和長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)[15-16]。Whiteley等發(fā)現(xiàn)，卒中后升高的炎癥標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)不良預(yù)后[17]。本研究顯示，血清脂蛋白(a)水平≥300 mg/L的患者，預(yù)后不良的概率是其他患者的3.48倍，死亡概率是3.79倍。Elkind等發(fā)現(xiàn)，卒中后測(cè)量血清脂蛋白磷脂酶A2含量可以有效預(yù)測(cè)預(yù)后[18]；但Woo等的研究沒有發(fā)現(xiàn)類似結(jié)論[19]。不同研究結(jié)果的差異還有待進(jìn)一步大樣本多中心研究驗(yàn)證。

因?yàn)槟X卒中嚴(yán)重程度與腦卒中預(yù)后相關(guān)，脂蛋白(a)與腦卒中嚴(yán)重程度有關(guān)，所以脂蛋白(a)與不良預(yù)后相關(guān)并不奇怪。但校正嚴(yán)重程度等危險(xiǎn)因素后，脂蛋白(a)水平仍與預(yù)后密切相關(guān)，這說明較高的脂蛋白(a)水平可能存在引起不良預(yù)后的其他機(jī)制。首先，脂蛋白(a)參與動(dòng)脈粥樣硬化過程，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程中起重要作用[20]。其次，脂蛋白(a)和纖維蛋白溶酶原結(jié)構(gòu)同源性，脂蛋白(a)可能與血栓形成以及纖維蛋白溶解性有關(guān)[21]。脂蛋白(a)濃度大于300 mg/L是靜脈血栓形成獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[22]。最后，脂蛋白(a)濃度和血管內(nèi)皮功能障礙明顯相關(guān)[23]。脂蛋白(a)和促炎因子之間的關(guān)系也可被視為可能的原因[24]。

本研究還有很多不足，數(shù)據(jù)的解釋必須謹(jǐn)慎進(jìn)行。首先，考慮患者樣本量仍然很低。此外，本研究沒有考慮患者脂蛋白(a)何時(shí)升高以及持續(xù)時(shí)間。其次，研究方案并沒有包括長(zhǎng)期臨床結(jié)果的影響，只是研究到患者出院。長(zhǎng)期預(yù)后，例如3個(gè)月或者1年，還有待進(jìn)一步的分析研究。最后，本研究主要檢測(cè)卒中后的脂蛋白(a)，發(fā)病前患者脂蛋白(a)水平未知。

盡管有以上局限性，通過本研究我們發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)AIS患者中，血清脂蛋白(a)含量是短期功能結(jié)局和死亡的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。脂蛋白(a)+NIHSS的組合模型可提供額外的預(yù)后判斷信息。

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Significance of Serum Lipoprotein(a)in Patients with Acute Ischemic Stroke

JIA Shu-fen,LI Hong-li.Clinical Laboratory,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China

ObjectiveTo investigate the serum lipoprotein(Lp)(a)level in patients with acute ischemic stroke and the prediction for short-term functional outcome.MethodsThe levels of serum Lp(a)were measured in 210 patients with acute ischemic stroke(within 24 h after onset)and 100 healthy people matched the gender and age.The patients were assessed with National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)as admission,and modified Rankin Scale(mRS)as discharge.ResultsThe median of Lp(a)was 325 mg/L(IQR:180～545)in patients,significantly more than 148 mg/L(IQR:69～265)in the normal controls(P＜0.001).Level of serum Lp(a)was an independent variable for functional outcome(OR=1.004,95%CI:1.001～1.007,P＜0.001)and death(OR=1.006,95%CI:1.001～1.008,P＜0.001)in patients.In the receiver operating characteristic curve,the area under curve was more in the combined model[Lp(a)and NIHSS]than the NIHSS alone.ConclusionSerum Lp(a)increased in the in patients with acute ischemic stroke,and may predict the short-term outcome independently.

stroke;acute;ischemia;lipoprotein(a);short-term;outcome

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.11.017

R743.3

A

1006-9771(2014)11-1063-05

2014-04-24

2014-07-21)

1.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京市100068；2.清華大學(xué)醫(yī)院，北京市100083。作者簡(jiǎn)介：賈淑芬(1968-)，女，漢族，北京市人，主管技師，主要研究方向：實(shí)驗(yàn)室管理和疾病個(gè)體化診斷。