董紅，張小燕，龍明生

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰東風(fēng)口腔醫(yī)院口腔內(nèi)科，湖北 十堰 442000)

·循證醫(yī)學(xué)·

VEGF在口腔鱗癌組織中表達(dá)及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

董紅，張小燕，龍明生

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰東風(fēng)口腔醫(yī)院口腔內(nèi)科，湖北 十堰 442000)

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)VEGF蛋白在口腔鱗癌組織中的表達(dá)及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、CNKI、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究文獻(xiàn)，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以病例組及對(duì)照組比值比(OR值)為效應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，然后應(yīng)用Meta分析RevMan5.0.1軟件對(duì)各研究原始數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果共有25篇病例對(duì)照文獻(xiàn)納入研究，其中病例組1 385例，合并對(duì)照組908例，Meta分析結(jié)果顯示VEGF在OSCC及合并對(duì)照組中的陽性表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=10.73，95%CI：7.26～15.86，P＜0.00001)；同時(shí)，VEGF在OSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的陽性表達(dá)也明顯高于非轉(zhuǎn)移組(OR=3.98，95%CI：2.09～7.59)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)。結(jié)論根據(jù)目前研究推測(cè)，VEGF在人類口腔鱗癌的發(fā)生、發(fā)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起到了重要作用，可作為口腔鱗癌診斷和治療的一個(gè)很有價(jià)值的臨床生物指標(biāo)蛋白。

口腔鱗癌；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Meta分析

口腔鱗狀細(xì)胞癌(Oral squamous cell carcinoma，OSCC)在口腔頜面部惡性腫瘤中約占80%以上，其發(fā)病率位于口腔頜面部腫瘤的首位，近年來仍有上升趨勢(shì)，目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制及其影響因素仍不十分了解，探討其發(fā)病機(jī)制和判斷預(yù)后具有重要的臨床意義。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前所知最強(qiáng)的一種促血管生長(zhǎng)因子，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管構(gòu)建具有調(diào)控作用，在腫瘤組織中的高表達(dá)備受關(guān)注。目前，有關(guān)VEGF與口腔鱗癌關(guān)系的探討[1]已有所開展，但其在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果并不一致。本研究擬在全面收集已公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，采用Meta分析的方法，對(duì)VEGF在OSCC組織中表達(dá)及與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為口腔鱗癌的診斷、預(yù)后和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

1.1.1 檢索策略通過Cochrane Library、Embase、PubMed、CNKI、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索建庫(kù)至2013年12月31日之間正式發(fā)表的文獻(xiàn)，收集國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于VEGF在口腔鱗癌組織中表達(dá)及與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的獨(dú)立病例對(duì)照研究，并文獻(xiàn)追溯及手工檢索相關(guān)雜志、會(huì)議論文集、學(xué)位論文匯編等。檢索詞：英文數(shù)據(jù)庫(kù)：“OSCC OR oral squamous cell carcinoma”AND“VEGF OR vascular endothelial growth factor”。中文數(shù)據(jù)庫(kù)：口腔鱗狀細(xì)胞癌，VEGF或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。語種限制為英文或中文。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②病例組為經(jīng)病理確診的口腔鱗癌組織標(biāo)本，對(duì)照組為非瘤的口腔黏膜組織標(biāo)本(包括正?？谇火つせ蚩谇槐馄教μ\或白斑的癌前病變組織)；③檢測(cè)方法為免疫組化法；④提供病例組和對(duì)照組的例數(shù)、陽性率等具體數(shù)據(jù)。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)①無對(duì)照組；②檢測(cè)方法為非免疫組化法；③無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④重復(fù)報(bào)告或資料雷同、質(zhì)量較差等無法利用的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)收集和數(shù)據(jù)提取所有入選文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)均由第一、第二作者獨(dú)立分析和提取。通過獨(dú)立閱讀文題、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并交叉核對(duì)；若遇有異議，由兩人商討核對(duì)后決定。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考Lichtenstein等[2]的病例對(duì)照研究評(píng)價(jià)指南，對(duì)各獨(dú)立研究從以下幾個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，以考察各個(gè)研究是否存在偏倚及其影響程度：(1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)；(2)研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)及其基本構(gòu)成特征是否明確；(3)處理因素及其方法是否準(zhǔn)確；(4)統(tǒng)計(jì)方法是否恰當(dāng)；(5)是否就本研究存在的偏倚進(jìn)行討論。以上5項(xiàng)，每滿足1項(xiàng)為1分，總分≥3分者，質(zhì)量可靠。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan5.0.1軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析。本資料收集的數(shù)據(jù)均為計(jì)數(shù)資料,故采用比值比(Odds ratio，OR)和95%的可信區(qū)間(Confidence interval，CI)表示。首先對(duì)資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.05或I2≤50%，可以認(rèn)為各個(gè)研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(Fixed effect model)計(jì)算合并效應(yīng)值；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型(Rando effects model)。Meta分析結(jié)果以森林圖展示，潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖(Funnel plot)表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過計(jì)算機(jī)檢索外文、中文數(shù)據(jù)庫(kù)及Google檢索及手工檢索共得到675篇文章，通過閱讀文題和摘要排除596篇無關(guān)的文獻(xiàn)，初步確定了79篇相關(guān)文獻(xiàn)。再次通過閱讀全文后排除50篇(包括病例組為非OSCC組織、無對(duì)照組、重復(fù)報(bào)道、非免疫組化法等)，確定了29篇文獻(xiàn)；最后再次排除4篇無法提取陽性數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終納入25篇病例對(duì)照研究[3-27]。其中13個(gè)研究完整報(bào)道了口腔鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及對(duì)應(yīng)的VEGF表達(dá)[3-5，11，14，17-21，23，26-27]。納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 全部納入文獻(xiàn)的Meta分析納入資料1385例OSCC組織中VEGF陽性表達(dá)數(shù)為987例，合并對(duì)照組(包括正?？谇火つそM織、口腔癌前病變組織)908例組織中VEGF陽性表達(dá)數(shù)為290例；首先對(duì)此資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(Chi2=47.72，df=24，P=0.003，I2=50%)，結(jié)果各研究間存在異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并OR為10.73，95%CI為7.26～15.86，其合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z值=18.37，P＜0.000 01，說明VEGF在OSCC組織中明顯高表達(dá)，結(jié)果見圖1。

圖1 VEGF在口腔鱗癌組織中表達(dá)的Meta分析森林圖

2.2.2 分層分析根據(jù)對(duì)照組不同進(jìn)行分層分析。以口腔黏膜癌前病變組織為對(duì)照組，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.005，I2=62%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示OR(95%CI)為[5.32(2.95～9.61)]；以正常口腔黏膜為對(duì)照組，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.07，I2=31%，故采用固定效應(yīng)模型，其結(jié)果顯示OR，(95%CI)為[14.89，(11.05～20.07)]，兩組檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量P值＜0.000 01，表明VEGF在口腔鱗癌組織中高表達(dá)，結(jié)果比較穩(wěn)定。

2.2.3 敏感性分析去除研究中權(quán)重最大的ShilpiArora資料，結(jié)果：OR(95%CI)為[11.30(8.56～14.92)]，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果Z=17.11，P＜0.000 01，與剔除前結(jié)果基本一致；去除研究中權(quán)重較小的關(guān)鍵資料，各資料間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果：OR(95%CI)為[10.48(7.08～15.51)]，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果Z=11.73，P＜0.000 01，與剔除前結(jié)果基本一致。分析結(jié)果的穩(wěn)定性均很好，表明VEGF在OSCC組織中高表達(dá)。

2.2.4 VEGF在OSCC組織中的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的Meta分析結(jié)果VEGF與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性Meta分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示Chi2=34.02，df=12(P=0.0007，I2=65%)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。納入分析資料的885例OSCC組織中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組VEGF陽性表達(dá)率79.88%(274/343)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的59.04%(320/542)，合并OR值3.98，95%CI：2.09～7.59，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 1)，表明VEGF在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中高表達(dá)，見圖2。

2.2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)VEGF在OSCC和合并對(duì)照組間的表達(dá)以及在OSCC有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中表達(dá)情況的Meta分析漏斗圖結(jié)果顯示，大部分研究在漏斗中軸附近或較對(duì)稱地分布在中軸兩邊，說明本研究受發(fā)表偏倚的影響程度較小，結(jié)論可靠。

圖2 VEGF表達(dá)與OSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的Meta分析森林圖

3 討論

口腔鱗狀細(xì)胞癌是口腔領(lǐng)面部常見的惡性腫瘤，位居全身惡性腫瘤第六位，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響OSCC預(yù)后的重要因素，早期發(fā)現(xiàn)頸部轉(zhuǎn)移，對(duì)提高臨床治愈率具有十分重要的意義。近年來，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展，從分子水平上闡明口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)歸，提高口腔鱗狀細(xì)胞癌的早期診斷及治療水平已成為研究熱點(diǎn)。VEGF是目前已知促進(jìn)血管生成的主要細(xì)胞因子，是一種分子量為45 kD的分泌性糖蛋白，也被稱作血管通透因子，其原位誘導(dǎo)血管生成作用十分強(qiáng)烈。有報(bào)道顯示，VEGF的高表達(dá)與頭頸部鱗癌、咽喉癌、胃癌、食道癌等多種惡性腫瘤及其臨床病理特征間存在關(guān)聯(lián)性。

本篇Meta分析共收集到OSCC病例1 385例，分析了VEGF的表達(dá)在口腔鱗癌組織與正常口腔黏膜和癌前病變組織之間的差異性。結(jié)果 顯示，VEGF在OSCC組的陽性表達(dá)是對(duì)照組的10.73倍，與對(duì)照組比較，OSCC組織中VEGF的高表達(dá)具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 01)。為了檢驗(yàn)結(jié)論的穩(wěn)定性，還對(duì)資料進(jìn)行了分層分析，分層分析的OR值均大于1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明此次研究的結(jié)果是比較穩(wěn)定和可靠的?；诒狙芯康淖C據(jù)，顯示VEGF高表達(dá)與口腔鱗癌之間存在正關(guān)聯(lián)，這一結(jié)果也與多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道相一致。如2008年，李立等[28]通過免疫組織化學(xué)方法，評(píng)價(jià)了48例OSCC標(biāo)本的VEGF表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VEGF在OSCC組織中陽性表達(dá)率達(dá)100%，而在相鄰正常口腔黏膜組織則基本無表達(dá)或弱表達(dá)，由此他推斷：OSCC可能是通過合成分泌VEGF，在增加新的腫瘤血管生成的同時(shí)，通過自分泌環(huán)路途徑作用于腫瘤細(xì)胞上的VEGFR2受體以促進(jìn)其分裂增殖，并通過抑制樹突狀細(xì)胞的成熟，影響腫瘤宿主的免疫系統(tǒng)以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演了一個(gè)關(guān)鍵角色。

關(guān)于VEGF表達(dá)與OSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，蔡小攀等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在OSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的表達(dá)顯著高于無轉(zhuǎn)移組(P＜0.05)，其認(rèn)為VEGF陽性表達(dá)對(duì)OSCC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著意義。而Uehara等[30]的研究卻未確認(rèn)口腔鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)與VEGF表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)性。因此，有關(guān)VEGF表達(dá)與OSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，目前尚存在爭(zhēng)議。本文對(duì)收集的13個(gè)完整報(bào)道了口腔鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及對(duì)應(yīng)的VEGF表達(dá)情況的文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，分析結(jié)果顯示：合并OR值3.98，95%CI為2.09～7.59，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.0001，顯示，VEGF在OSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中高表達(dá)具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示VEGF的高表達(dá)與OSCC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在正相關(guān)，可認(rèn)為VEGF高表達(dá)是OSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)危險(xiǎn)因素，會(huì)增加預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，基于文獻(xiàn)研究，VEGF高表達(dá)與人類口腔鱗癌及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在正關(guān)聯(lián)，提示VEGF參與了口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生，在口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展過程中也起著重要作用，推測(cè)VEGF的高表達(dá)可作為口腔鱗癌診斷和治療的一個(gè)很有價(jià)值的臨床生物指標(biāo)蛋白。本次Meta分析也存在一定的局限性，所列入的文獻(xiàn)大多源于國(guó)內(nèi)的資料，并缺乏灰色文獻(xiàn)(如專題討論會(huì)記錄、未發(fā)表的資料)，可能會(huì)漏掉陰性結(jié)果的研究而產(chǎn)生發(fā)表偏倚。因此，還需累積更多其他人群及大樣本的病例以展開前瞻性的深入研究，以進(jìn)一步證實(shí)VEGF的表達(dá)與OSCC之間的關(guān)系。

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Relationship between the expression of VEGF and lymphatic node metastasis in oral squamous cell carcinoma:a systematic review.

DONG Hong,ZHANG Xiao-yan,LONG Ming-sheng.Department of Internal Medicine,Shiyan Dongfeng Stomatiogical Hospital Affiliated to Hubei University,shiyan 442000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the relationship between the expression of VEGF and lymphatic node metastasis in oral squamous cell carcinoma.MethodsThe published studies were searched in The Cochrane Library,PubMed(1950 to 2013),Embase(1950 to 2013),and the Chinese Biomedicine Database(1979 to 2013).The software RevMan 5.0.1 was used to test the heterogeneity.ResultsOSCC cases(n=1 385)and Controls(n=908)in a total of 25 studies were recruited.The expression of VEGF in OSCC was significantly higher than Controls(OR=10.73，95%CI∶7.26～15.86，P＜0.00001).The expression of VEGF in OSCC lymphatic node metastasis was significantly higher than non-lymphatic node metastasis(OR=3.98，95%CI∶2.09～7.59,P＜0.0001). ConclusionAccording to the current research,higher VEGF expression might be associated with oral squamous cell carcinoma and closely related with lymph node metastasis.

Oral squamous cell carcinoma;VEGF;Lymph node metastasis;Meta analysis

R739.85

A

1003—6350（2014）19—2936—05

2014-02-03)

董紅。E-mail：donghong3024@163.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1155