梁彩霞，羅海濤，胡建新，古偉光，賀志仁，徐敏

（南方醫(yī)科大學附屬南海醫(yī)院呼吸內(nèi)科1、腫瘤科2，廣東 佛山 528200）

放療聯(lián)合培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌的療效觀察

梁彩霞1，羅海濤2，胡建新2，古偉光2，賀志仁2，徐敏2

（南方醫(yī)科大學附屬南海醫(yī)院呼吸內(nèi)科1、腫瘤科2，廣東 佛山 528200）

目的評價三維適形放療同步培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌的近期療效及毒副反應。方法58例局部晚期肺非鱗癌患者隨機分為治療組30例和對照組28例，對照組行三維適形放療(3DCRT)當天接受TP方案(紫杉醇175 mg/m2d1，DDP 20 mg/m2d1～4)化療1個療程，第三周再按該方案化療；放療結束后每3周按該化療方案化療4個療程。治療組行三維適形(3DCRT)放療當天接受PD方案(培美曲塞500 mg/m2，順鉑20 mg/m2d1～4)化療1個療程，第三周再按該方案化療；放療結束后每3周按該化療方案化療4個療程后，口服厄洛替尼至病情進展。結果所有患者均能完成治療，無中間停藥病例，放療后都可繼續(xù)進行不同時間的靶向藥物治療，中位用藥時間21.3個月。治療組CR 7例(23.3%)，PR例19例(63.3%)，RR為86.7%，CBR為93.3%。對照組CR 3例(10.7%)，PR例13例(46.4%)，RR為57.1%，CBR為67.9%。治療組CR、PR、RR、CBR明顯高于對照組，特別是RR、CBR，其差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組在白細胞、血小板減少和惡心嘔吐等不良反應方面顯著比對照組少，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。所有不良反應經(jīng)處理后均能順利完成治療。結論三維適形放療同期培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌，近期療效顯著，且毒副作用較少，是一種安全而有效的治療手段。

局部晚期肺非鱗癌；三維適形放療；培美曲塞；厄洛替尼；維持治療

肺癌成為目前我國發(fā)病率及死亡率逐年上升的最大惡性腫瘤，30%～40%的非小細胞肺癌在診斷時已經(jīng)屬于晚期，失去手術切除機會，文獻報道治愈率僅為10%[1]。三維適形放療(3D-CRT)聯(lián)合含鉑的兩藥放化療成為局部晚期肺非鱗癌的標準一線方案[2]。由于化療的毒性，多數(shù)患者難以繼續(xù)耐受二線治療，因此，為提高療效和改善生活質量，近年來研究比較多的是維持治療。目前有關放療聯(lián)合培美曲塞化療治療局部晚期肺非鱗癌已取得一定的療效[3]，本文旨在評價三維適形放療同步培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌的近期療效及毒副反應，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年7月至2013年3月期間于我院收治的58例局部晚期肺非鱗癌患者作為研究對象，其中男性39例，女性19例，年齡35～78歲，平均48.6歲。所有患者均經(jīng)過病理組織學或細胞學證實為非鱗癌，病理類型均為腺癌、大細胞癌、類癌、黏液性腺癌，且不能手術或患者拒絕手術治療。其中ⅢA期22例，ⅢB期36例，根據(jù)RECIST評價標準至少有1個可測量的病灶，身體狀況評分(PS)0～1，無主要器官的功能障礙，無放化療禁忌證，治療前1個月內(nèi)未行任何放化療、靶向治療等其他抗腫瘤治療，能夠理解本治療情況并簽署知情同意書。將所有患者隨機分為對照組(n=28)與治療組(n=30)，兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料對比表（例）

1.2 化療方法(1)對照組：所有患者行三維適形放療（3DCRT）當天接受TP方案(紫杉醇175 mg/m2d1，DDP 20 mg/m2d1～4)化療1個療程，第3周再按該方案化療；放療結束后每3周按該化療方案化療4個療程。(2)治療組：所有患者行三維適形(3DCRT)放療當天接受PD(培美曲塞500 mg/m2，順鉑20 mg/m2d1～4)化療，3周為一個療程，培美曲塞第1次給藥前7 d開始補充葉酸(5 mg/d，口服)，培美曲塞最后1次給藥后21 d停用及維生素B12(1 mg/次，肌肉注射，每3周1次)，給藥前1 d、給藥當天和給藥后1 d連服3 d地塞米松(4 mg/次，2次/d，口服)；放療結束后每3周按該化療方案化療4個療程后，口服厄洛替尼至病情進展。

1.3 放療方法均采用三維適形放療(3DCRT)，用真空袋固定體位，然后在CT模擬定位機掃描。放射源選用直線加速器6MV-X線，靶區(qū)定義根據(jù)ICRU50和62號報告，GTV包括肺原發(fā)病灶和轉移淋巴結，CTV為肺部原發(fā)病灶外放8 mm，轉移淋巴結外放6 mm，PTV為CTV加上運動范圍及擺位誤差，在CTV基礎上外放10～15 mm，所有患者不做預防性淋巴結照射。風險器官主要為食管、脊髓、心臟及胃等，根據(jù)劑量體積直方圖(DVH圖)參數(shù)評估V20、V30及平均肺劑量。放療劑量，設3～5個野，常規(guī)分割，每次1.8～2.0 Gy，每周5 d，連續(xù)照射，中位照射劑量66 Gy。

1.4 療效評定標準患者均接受4～6個周期含鉑一線標準方案化療，采用《WHO關于實體瘤療效評價標準》。完全緩解(CR)：所有可見病灶均完全消失，療效維持4周以上；部分緩解(PR)：各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和縮小50%以上，并至少維持4周以上；穩(wěn)定病情(SD)：各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和縮小不足25%或增大小于25%，無新病灶出現(xiàn)，并至少維持4周以上；病情進展(PD)：至少其中一個病灶的雙徑乘積或單徑增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶，或不能判斷。臨床有效率RR=CR+PR/總例數(shù)× 100%，臨床受益率CBR=CR+PR+SD/總例數(shù)× 100%。不良反應根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應標準(2.0版)評價，依照世界衛(wèi)生組織標準分為0～Ⅳ級[4]。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以率表示，兩組率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較所有患者均能完成治療，無中間停藥病例，放療后都可繼續(xù)進行不同時間的靶向藥物治療，中位用藥時間21.3個月。治療組：CR 7例、PR 19例、SD 2例、PD 2例。對照組：CR 3例、PR 13例、SD 3例、PD 9例。治療組CR、PR、RR、CBR明顯高于對照組，兩組患者RR、CBR數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者的毒副反應比較不良反應主要表現(xiàn)為白細胞、血小板減少、惡心嘔吐、皮疹、肝腎功能損害。兩組比較，治療組的白細胞、血小板減少和惡心嘔吐等不良反應顯著比對照組少，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組出現(xiàn)皮疹較多，經(jīng)處理后均能順利完成治療，兩組肝腎功能損害方面的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者的毒副反應比較（例）

3 討論

非小細胞肺癌(NSCLC)確診時大部分已不能進行手術切除，肺癌對放射線敏感，故可使用放療方法，而三維適形放療(3DCRT)使靶區(qū)外正常組織接受照射的劑量減少，從而提高靶區(qū)內(nèi)病灶的照射劑量，減輕放療反應，提高患者的生活質量，而臨床為進一步提高療效，更多的將其聯(lián)合藥物治療。培美曲塞是目前治療肺腺癌最為有效且不良反應較小的化療藥，有效率高達30%，培美曲塞是一種多靶點葉酸拮抗劑，通過破壞細胞復制所必須的關鍵的葉酸依賴性代謝過程，從而抑制細胞復制，發(fā)揮抗腫瘤作用[5-6]，其毒副反應輕微，具有高效、低度的特點而被推薦用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療。山東大學附屬齊魯醫(yī)院宋軼鵬等[7]、同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院蔡勇等[8]、Gadgeel等[9]、Gardenal等[10]報道了放療聯(lián)合培美曲塞和順鉑同期化療局部晚期非小細胞肺癌的臨床研究，顯示培美曲塞和順鉑同期放療對局部晚期非小細胞肺癌患者具有較好的近期療效，副作用可耐受。資料研究表明[3]，三維適形放療聯(lián)合順鉑和培美曲塞化療作為局部晚期肺非鱗癌的一線治療手段，已取得一定臨床療效，且毒副作用較少，并使患者能保持良好的體能狀態(tài)，能更好接受厄洛替尼靶向藥物維持治療。維持治療就是經(jīng)過一線化療后取得臨床獲益(CR+PR+SD)的患者，接受進一步藥物治療，采用最有效的藥物或方案，使療效達到最優(yōu)化，提高患者的生活質量。

厄洛替尼為主要二線治療非小細胞肺癌的分子靶向藥物，它是苯胺喹唑啉化合物，能選擇性、可逆地阻止ATP結合和EGFR絡氨酸激酶的自身磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的增值和活化。Ⅲ期臨床研究表明該藥在一線治療或二線治療失敗的晚期NSCLC比最佳支持治療在延長生存期方面有優(yōu)勢。中山大學第五醫(yī)院彭培建等[11]探討了厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌患者，顯示其具有較好的安全性和有效性。資料顯示厄洛替尼耐受性良好，盡管皮疹發(fā)生率較高，但多為輕中度，因不良事件需要減量和停藥的患者極少，安全性可靠。有研究表明厄洛替尼能延長生存期，減輕腫瘤相關癥狀和改善生活質量[11]。Lee等[12]提出了厄洛替尼與含鉑方案化療序貫用于Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的一線治療，經(jīng)過6個療程化療結束時疾病未進展的患者繼續(xù)接受厄洛替尼或安慰劑維持治療，PFS生存曲線的分離自序貫聯(lián)合期開始，持續(xù)12個月，顯示厄洛替尼維持治療帶來PFS獲益。

本文研究結果表明，所有患者均能完成治療，無中間停藥病例，放療后都可繼續(xù)進行不同時間的靶向藥物治療，中位用藥時間21.3個月。治療組CR、PR、RR、CBR明顯高于對照組，兩組患者RR、CBR數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，表明厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌能明顯改善患者的近期療效。此外，治療組白細胞、血小板減少和惡心嘔吐等不良反應顯著比對照組的少，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

綜上所述，三維適形放療同期培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌，臨床療效顯著，且毒副作用較少，是一種安全而有效的治療手段，值得擴大樣本量加深研究和進一步推廣。目前病例數(shù)較少，觀察時間短，遠期生存率、復發(fā)率及遠期生存質量有待進一步觀察。

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Radiation combined with Pemetrexed chemotherapy and Erlotinib hydrochloride for maintenance treatment of local advanced non-squamous cell lung cancer.

LIANG Cai-xia1,LUO Hai-tao2,HU Jian-xin2,GU Wei-guang2,HE Zhi-ren2,XU Min2.1.Department of Oncology,Nanhai Hospital Affiliated to Nanfang Medical University,Foshan 528200,Guangdong,CHINA;2.Department of Pneumology,Nanhai Hospital Affiliated to Nanfang Medical University, Foshan 528200,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo evaluate the short-term curative effect and adverse reactions of the three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT)combined with Pemetrexed chemotherapy and Erlotinib hydrochloride for maintenance treatment of local advanced non-squamous cell lung cancer.MethodsAll 58 cases of patients with local advanced non-squamous cell lung cancer diagnosed in our hospital were enrolled and randomly divided into treatment group(30 cases)and control group(28 cases).In the control group,one cycle of TP protocol(Paclitaxel 175 mg/m2,d1; Cisplatin 20 mg/m2d1～4)started from the 1stday,which was repeated at the third week.Another cycle was performed every 21 days after the last cycle(totally 4 cycles).In the treatment group,one cycle of DP protocol(Pemetrexed 500 mg/m2,Cisplatin 20 mg/m2,both d1～4)started on the 1stday,which was also repeated at the third week.Totally 4 cycles were performed,and Erlotinib hydrochloride was given at the end of 3DCRT according to disease progression.ResultsAll patients underwent the entire treatment duration.The median time of duration was 21.3 months.For the treatment group,the complete remission rate(CR),partial remission rate(PR),the residual tumor rate (RR)and CBR were 23.3%(7 cases),63.3%(19 cases),86.7%and 93.3%respectively.And for the control group,CR, PR,RR and CBR were 10.7%(3 cases),46.4%(13 cases),57.1%and 67.9%respectively.CR,PR,RR and CBR in the treatment group were higher than those in the control group with statistical differences(P＜0.05).Meanwhile, incidencesof leukopenia, thrombocytopenia, nausea and vomiting in the treatment group were significantly lower than those inthe control group (P＜0.05). All adverse reactions after treatment can be successfully controlled. Conclusion Withdistinct short-term curative effect and less adverse reactions, 3DCRT combined with Pemetrexed chemotherapy and Erlotinibhydrochloride is regarded to be a safe and effective treatment forlocal advanced non-squamous cell lung cancer.

Local advanced non-squamous lung cancer; Three-dimensional conformal radiotherapy; Pemetrexed;Erlotinib hydrochloride; Maintenance treatment

R734.2

A

1003—6350（2014）19—2825—03

2014-02-08)

佛山市醫(yī)學類科技攻關項目（編號：201208175）

梁彩霞。E-mail：1836098219@qq.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1113