李海霞,張年寶

(宣城市人民醫(yī)院，安徽 宣城 242000)

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斑蝥酸鈉維生素B6對非小細胞肺癌患者血清腫瘤壞死因子-α和白介素-12的影響

李海霞,張年寶

(宣城市人民醫(yī)院，安徽 宣城 242000)

目的：探討斑蝥酸鈉維生素B6的抗腫瘤作用及對患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-12(IL-12)水平的影響。方法：選取晚期非小細胞肺癌患者40例，隨機分為試驗組和對照組，試驗組患者21例，采用紫杉醇+順鉑方案(TP方案)和斑蝥酸鈉維生素B6進行治療，對照組患者19例，僅采用TP方案進行治療。于入院當天和用藥7天后抽取外周靜脈血，采用ELISA法對兩組患者血清TNF-α、IL-12水平進行檢測。同時根據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分級標準對患者化療副反應進行分級。結果：入院時兩組患者TNF-α和IL-12水平無顯著差異，化療后試驗組患者血清TNF-α與IL-12水平較對照組患者明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。試驗組化療后TNF-α、IL-12水平與化療前相比有下降趨勢但差異無統(tǒng)計學意義。試驗組患者較對照組白細胞、血小板下降幅度明顯減輕(P<0.05)，惡心、嘔吐反應試驗組與對照組比較無顯著差異。結論：斑蝥酸鈉維生素B6抗腫瘤作用可能與升高血液中TNF-α及IL-12水平有關，使用斑蝥酸鈉維生素B6聯(lián)合化療可減輕患者化療后白細胞、血小板下降幅度，值得臨床推廣應用。

非小細胞肺癌；斑蝥酸鈉維生素B6；腫瘤壞死因子-α；白介素-12；毒副反應

斑蝥酸鈉是斑蝥素與氫氧化鈉共熱時水解生成的一種半合成藥物，與斑蝥素相比，其毒性、刺激性都較低，與維生素B6組成復方制劑可進一步減輕靜脈刺激性并增強升白細胞作用。斑蝥酸鈉維生素B6因具有分子量小、易進入細胞、抗腫瘤作用強等特點，廣泛用于惡性腫瘤的輔助治療，尤其在對肺癌、肝癌、乳腺癌的治療中療效確切，但斑蝥酸鈉維生素B6的抗腫瘤作用機制卻鮮有研究文獻[1]。本研究擬通過對抑制腫瘤的細胞因子，如TNF-α及IL-12的測定，研究斑蝥酸鈉維生素B6可能的抗腫瘤機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年9月—2013年10月收治的晚期非小細胞肺癌患者40例，所有病例均經組織學或細胞學確診，且未用過斑蝥酸鈉維生素B6注射液。將其隨機分為試驗組和對照組。其中試驗組患者21例，男性14例，女性7例，平均年齡(48.6±13.5)歲。對照組患者19例，男性13例，女性6例，平均年齡(47.8±11.3)歲。兩組患者的年齡、性別等資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 給藥方法

試驗組患者入院后靜脈滴注5%葡萄糖注射液250mL+斑蝥酸鈉維生素B640mL，每日1次，并于入院后第2日使用TP方案(紫杉醇200mg/m2D1+順鉑30mg/m2D1-3)化療。對照組患者入院后第2日行TP方案化療，且不使用其他輔助抗腫瘤藥物。

1.3 檢測指標

兩組患者均于入院后第1天未用藥前及入院后第7天采外周靜脈血4mL，其中2mL用于ELISA法檢測患者血液中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-12(IL-12)含量，另2mL用于患者血常規(guī)檢測?；颊哐錞NF-α及IL-12含量的檢測采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)[2]，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，檢測儀器為Hyperion MR III型酶標儀。嚴格按試劑盒說明書要求進行樣品處理后，TNF-α及IL-12讀取450nm處吸光度(以OD值表示)?；颊哐Ｒ?guī)由本院檢驗科進行檢測。

1.4 不良反應觀察

對入選病例化療后惡心、嘔吐、腹瀉等情況進行詳細記錄。按WHO抗癌藥物急性亞急性毒性反應分度標準對患者出現(xiàn)的不良反應進行評分分級。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者化療前后TNF-α含量比較

化療前兩組患者各項指標比較無顯著統(tǒng)計學差異。對照組患者TNF-α含量化療后較化療前有所降低，試驗組患者化療后TNF-α含量升高。化療后對照組與試驗組相比TNF-α顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.025)。見表1。

2.2 兩組患者化療前后IL-12含量比較

化療前兩組各項指標比較無顯著統(tǒng)計學差異。兩組IL-12含量化療后比較有統(tǒng)計學意義，其中對照組化療后IL-12含量降低，試驗組化療后IL-12含量升高；化療后兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.013)。見表1。

表1 兩組患者化療前后血清TNF-α、IL-12含量比較 (±s)

2.3 兩組患者化療毒副反應比較

化療藥物毒副反應比較采用WHO統(tǒng)一的抗癌藥急性及亞急性毒性分級標準評定(分0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度)。分別為白細胞數(shù)量(×109/L)：0度(≥4.0)、Ⅰ度(3.0～3.9)、Ⅱ度(2.0～2.9)、Ⅲ度(1.0～1.9)、Ⅳ度 (<1.0)；血小板數(shù)量(×109/L) ：0度(≥100)、Ⅰ度(75～99)、Ⅱ度(50～74)、Ⅲ度(25～49)、Ⅳ度(<25)；胃腸道反應均分為0～IV度，0度(無反應)、Ⅰ度(惡心)、Ⅱ度(暫時性嘔吐)、Ⅲ度(嘔吐需處理)、Ⅳ度( 難控制的嘔吐) 。

結果顯示：試驗組患者血小板減少發(fā)生率為66.67%，低于對照組的84.21%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)；對照組白細胞減少發(fā)生率為78.95%，高于試驗組的57.14%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009)；對照組惡心嘔吐發(fā)生率為63.16%，試驗組惡心嘔吐發(fā)生率為47.62%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組化療毒副反應比較 (n)

3 討論

斑蝥酸鈉維生素B6為腫瘤科使用較多的中成抗腫瘤藥，臨床效果較好，且有大量文獻證實斑蝥酸鈉維生素B6在體外可誘導腫瘤細胞凋亡并可增加T細胞白介素-4和白介素-8的含量[3]，在體內可提高化療藥物療效，提高化療方案有效率[4]。如趙航宇等[5]研究表明斑蝥酸鈉維生素B6在體外可誘導肝癌細胞HepG2凋亡，魏素菊等[3]研究表明斑蝥酸鈉維生素B6不僅在體外有誘導腫瘤細胞凋亡作用，還可使淋巴細胞白介素-2、白介素-4的分泌增加。臨床研究方面，曹晶杰等[6]研究證明使用斑蝥酸鈉維生素B6聯(lián)合吉西他濱+順鉑治療非小細胞肺癌患者近期客觀緩解率可達70.69%，較單純使用GP方案患者45.76%的客觀緩解率有明顯提升，具有協(xié)同抗腫瘤活性。但斑蝥酸鈉維生素B6在體內抗腫瘤的作用機制目前卻鮮有文獻報道。

白介素-12為糖蛋白，主要作用于CD8+或CD4+T細胞和CD56+NK細胞，因其強大的抗病毒和抗腫瘤效應，被稱為抗腫瘤的核心調控因子及機體天然免疫系統(tǒng)的關鍵蛋白。其抗腫瘤作用主要與提高機體免疫功能和抗腫瘤組織血管生成有關，可獨立激活LAK、CTL、NK細胞，增強機體對腫瘤細胞的殺傷清除能力，同時還可促進巨噬細胞、NK細胞和T淋巴細胞增殖，誘生各種細胞因子，其中TNF-α就是一個重要的抗腫瘤細胞因子。TNF-α與細胞表面的受體結合能觸發(fā)腫瘤細胞發(fā)生凋亡，但大劑量TNF-α又可引起機體的炎癥反應[7-8]。

根據(jù)以上兩種細胞因子在抗腫瘤中的突出作用，本研究選擇檢測此兩種細胞因子的血清水平為參考依據(jù)以探討斑蝥酸鈉維生素B6抗腫瘤作用機制。本研究結果提示，在兩組試驗對象構成及用藥前體質狀態(tài)無明顯差異的前提下，使用斑蝥酸鈉維生素B61周后的患者血清TNF-α與IL-12水平較未使用患者明顯增高(P<0.05)。而魏紅艷、曹晶杰等研究結果提示斑蝥酸鈉維生素B6與化療方案聯(lián)用時可增加患者客觀有效率，作者認為其機制可能與本研究中試驗組血清TNF-α與IL-12水平升高這一現(xiàn)象有關。

本研究發(fā)現(xiàn)，使用斑蝥酸鈉維生素B6的患者在使用TP方案化療后白細胞及血小板發(fā)生II度以上減少的患者明顯減少(P<0.05)，提示使用斑蝥酸鈉維生素B6可增加患者化療耐受性，對長期化療患者意義更大。這與曹晶杰、魏紅艷等人的研究基本一致，但本研究中試驗組消化道反應有下降趨勢，但與對照組相比無顯著統(tǒng)計學差異。

綜上所述，斑蝥酸鈉維生素B6的體內抗腫瘤機制可能與其升高血清TNF-α與IL-12有關，但是否只與此兩種抗腫瘤細胞因子有關則仍待進一步研究。斑蝥酸鈉維生素B6其抗腫瘤作用還可能與其減少化療后白細胞、血小板的降低幅度，使患者化療耐受性增加，從而增強化療效果有關。

[1] 張燕, 郭伶俐, 趙士鵬，等. 參芪扶正注射液聯(lián)合手術后化療治療結直腸癌療效觀察[J].中國中西醫(yī)結合雜志, 2010,30(3):280-282.

[2] 魏素菊,苑素云,劉義冰. 斑蝥酸鈉維生素B6注射液體外調節(jié)細胞因子的實驗研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2007,15(9):1226-1228.

[3] 魏紅艷, 劉穎, 侯志華. 斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合紫杉醇加順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].臨床薈萃,2010,25(22):1989-1990.

[4] 趙航宇, 梁健. 斑蝥酸鈉維生素B6誘導肝癌細胞HepG2凋亡的實驗研究[J].中國普外基礎與臨床雜志,2009,16(11):886-889.

[5] 曹晶杰, 宋一雪, 蔣潮涌.斑蝥酸鈉維生素B6注射液輔治GP方案化療NSCLC患者117例[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新,2013,10(19):7-9.

(責任編輯：魏 曉)

2014-08-28

李海霞(1976-)，女，安徽省宣城市人民醫(yī)院主管藥師，研究方向為藥事管理。

R734.2

A

1673-2197(2014)23-0094-02