趙曉黎

摘 要：葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是機(jī)體利用葡萄糖的首要步驟。葡萄糖載體（glut） 是細(xì)胞膜上介導(dǎo)葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)， 它們對機(jī)體的葡萄糖利用有重要意義。運(yùn)動可有效增加外周組織（主要為骨骼肌和脂肪組織）細(xì)胞膜葡萄糖載體4（glut4） 的數(shù)量， 使細(xì)胞內(nèi)GLUT4的囊泡數(shù)量增多， GLUT4mRNA 的表達(dá)增強(qiáng)， 有效地加快血糖的轉(zhuǎn)移、吸收和利用， 解除外周組織胰島素抵抗， 調(diào)節(jié)血糖平衡， 對糖尿病人的治療有積極的作用和意義。

糖尿病是由于胰島素作用缺陷， 使周圍組織不能有效的利用葡萄糖， 進(jìn)而使血糖升高的一種疾病。因此研究如何促進(jìn)組織細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)是治療糖尿病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。機(jī)體利用葡萄糖需要細(xì)胞膜上的葡萄糖載體進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)， 而機(jī)體主要利用葡萄糖的組織是骨骼肌， GLUT4 是骨骼肌進(jìn)行葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的主要載體蛋白。因此對目前運(yùn)動對葡萄糖載體4影響的研究現(xiàn)狀及其趨勢作一綜述，以期進(jìn)一步對糖尿病運(yùn)動療法的科學(xué)原理進(jìn)行研究。

1 葡萄糖載體（GLUT ）

GLUT是細(xì)胞膜上的一種跨膜糖蛋白， 將葡萄糖分子從高濃度向低濃度載過細(xì)胞膜。目前已相繼發(fā)現(xiàn)并鑒定了12種GLUTs， 分別命名為GLUT1—GLUT12。每一種GLUT在組織、細(xì)胞中的分布及動力學(xué)性質(zhì)都不同。這些蛋白都跨細(xì)胞膜12次，

并且氨基端和羧基端都朝向細(xì)胞內(nèi)[1] 。目前研究最多的是GLUT1～ 5。

1.1 葡萄糖載體4（GLUT4）

GLUT4主要分布于脂肪組織和骨骼肌、心肌細(xì)胞的胞漿中， 為胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體。一般情況下， 不能起轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的作用， 僅在胰島素的信號刺激下， 才能通過易位作用轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上， 促進(jìn)飯后葡萄糖進(jìn)入上述組織中儲存起來[ 2] 。在靜息狀態(tài)下， 絕大部分GLUT4位于細(xì)胞內(nèi)的各種細(xì)胞器， 包括線粒體、高爾基體和肌質(zhì)網(wǎng)的膜上， 甚至認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)存在對胰島素敏感的富含GLUT4的特異性囊泡樣膜結(jié)構(gòu)[2] 。

1.2 GLUT4的結(jié)構(gòu)與功能

GLUT4是一種具有12 跨膜結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白， 由509個氨基酸組成， 分子量約45～ 55 KD。人類與大鼠GLUT4約有95% 以上的核苷酸序列是相同的， 提示GLUT4 在進(jìn)化上的保守性和功能上的重要性[2]。GLUT4在促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞葡萄糖吸收和利用上起了關(guān)鍵限速作用。骨骼肌是全身葡萄糖代謝的重要場所， 在基礎(chǔ)狀態(tài)和高胰島素刺激下分別占全身葡萄糖利用的20%和70% ～ 85% [3] ， 當(dāng)GLUT4發(fā)生改變時， 可導(dǎo)致骨骼肌葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。大量研究顯示GLUT4表達(dá)失常是胰島素抵抗的重要因素。運(yùn)動可以促進(jìn)骨骼肌GLUT4基因的表達(dá)從而改善糖耐量和胰島素抵抗。

1.3骨骼肌GLUT4的轉(zhuǎn)位模型

Lund等的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了運(yùn)動和胰島素可以通過不同的機(jī)制，增加GLUT4的總含量，并促進(jìn)CLUT4由細(xì)胞內(nèi)膜向細(xì)胞外膜轉(zhuǎn)位。Douen實(shí)驗(yàn)表明細(xì)胞內(nèi)存在著分別對運(yùn)動和胰島素敏感的GLUT4池。運(yùn)動和胰島素通過不同的途徑作用于這兩種特定的GLUT4池。

Nia等閉綜合了以往幾個相互矛盾的轉(zhuǎn)位模型[4]，提出了一個新的模型來解釋GLUT4的轉(zhuǎn)位。這個模型認(rèn)為GLUT4在細(xì)胞內(nèi)有兩個循環(huán)：①在細(xì)胞膜和內(nèi)體之間循環(huán)。運(yùn)動和缺氧通過AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，作用于內(nèi)體，使GLUT4由內(nèi)體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜上。②在反面高爾基網(wǎng)（TGN）和內(nèi)體之間循環(huán)。循環(huán)于TGN和內(nèi)體之間的GLUT4，有一部分在儲存小泡中，而儲存小泡在基礎(chǔ)狀態(tài)下和內(nèi)體結(jié)合，但在胰島素刺激下則不與內(nèi)體結(jié)合，直接轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜上。胰島素正是通過磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，P13-K）途徑，把下游信號轉(zhuǎn)給儲存小泡，使GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜上。這個模型解釋了在基礎(chǔ)狀態(tài)下細(xì)胞膜GLUT4含量很少，而在胰島素和運(yùn)動的刺激下。通過轉(zhuǎn)位不同循環(huán)中的GLUT4，使細(xì)胞膜上的GLUT4增多。

2 運(yùn)動項(xiàng)目對glut4的影響

運(yùn)動是一種可調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞內(nèi)GLUT4 的生理因素， 單純的急性運(yùn)動或電刺激離體的骨骼肌就能直接促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的GLUT4 向細(xì)胞外膜轉(zhuǎn)位， 并使其內(nèi)在活性增加。運(yùn)動不僅加強(qiáng)脂肪和糖的代謝， 增加GLUT4 的數(shù)量， 還能增加肌肉細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)量， 使肝臟和肌肉攝取葡萄糖量增加， 肝、骨骼肌細(xì)胞和脂肪組織對胰島素作用的敏感度升高。胰島素與受體的親和力增加， 胰島素抵抗改善從而起到治療作用[4] 。長期的體育鍛煉可以提高骨骼肌細(xì)胞GLUT4 的含量， 這種升高與在分離的骨骼肌中觀察到的胰島素刺激下葡萄糖攝入升高以及胰島素敏感性增加相符[6] 。運(yùn)動可改善外周組織對葡萄糖的攝取和利用， 不同方式的運(yùn)動后， 正常大鼠骨骼肌GLUT4 蛋白含量上升30% ～ 200% 不等[5] 。去神經(jīng)骨骼肌收縮研究進(jìn)一步證實(shí)， 收縮運(yùn)動是骨骼肌GLUT4 基因表達(dá)的一種調(diào)節(jié)因素。Friedman 等在對肥胖大鼠進(jìn)行跑臺運(yùn)動訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)， 運(yùn)動訓(xùn)練可刺激骨骼肌細(xì)胞GLUT4 蛋白含量的增加， 從而提高骨骼肌細(xì)胞對胰島素的敏感性[ 4] 。Eriksson 等研究了7 例糖尿病患者， 他們參加3 個月的抗阻運(yùn)動后胰島素敏感性增加23% ， 無氧葡萄糖代謝增加27% [3] 。Ishii 等也研究了非肥胖不運(yùn)動的非胰島素依賴性糖尿病（ NIDDM） 患者9 例， 參加2套9 種10～ 20 次重復(fù)的抗阻運(yùn)動， 5 次/ 周， 共4～ 6周時間， 也發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練后患者的胰島素敏感性和股四頭肌力量顯著提高[2] 。盡管運(yùn)動和胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制不一樣， 但運(yùn)動刺激的骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞內(nèi)信號蛋白還不確定。5. AMP- 激活蛋白激酶（ AMPK） 是運(yùn)動刺激葡萄糖攝取的介導(dǎo)信號。Hayashi 等采用離體肌肉電刺激收縮10 分鐘后進(jìn)行組織培養(yǎng)結(jié)果提示， AMPK 與運(yùn)動刺激葡萄糖攝取增加有關(guān) 。楊曉冰等研究發(fā)現(xiàn)， 經(jīng)過6 周游泳訓(xùn)練的大鼠，與對照組大鼠相比， 骨骼肌細(xì)胞內(nèi)膜GLUT4 含量增加1610% （ P < 0101） ， 細(xì)胞外膜GLUT4 含量增加7119%（ P < 0101） ， 表明運(yùn)動可促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞內(nèi)膜GLUT4 向細(xì)胞外膜轉(zhuǎn)運(yùn)， 從而提高細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用[3] 。糖尿病大鼠經(jīng)過6 周有規(guī)律的游泳運(yùn)動后， 血糖水平較前明顯降低， 而血糖胰島素水平無明顯變化， 說明運(yùn)動后盡管胰島素保持在較低水平不變， 機(jī)體仍然增加對葡萄糖的利用。Giacca等觀察了7 例肥胖的糖尿病患者進(jìn)行50% VO2max的運(yùn)動， 每次45 分鐘， 發(fā)現(xiàn)肥胖者運(yùn)動中胰島素水平顯著降低， 血糖濃度也降低[4] 。另外， 糖尿病運(yùn)動組大鼠骨骼肌細(xì)胞內(nèi)GLUT4mRNA 含量明顯高于糖尿病非運(yùn)動組大鼠， 提示細(xì)胞內(nèi)GLUT4 基因轉(zhuǎn)錄增加， 進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GLUT4 含量增加， 這可能是運(yùn)動改善糖尿病機(jī)體外周組織對胰島素的敏感性， 促進(jìn)葡萄糖利用的機(jī)理之一。Ren 等研究表明經(jīng)過一次耐力訓(xùn)練大鼠骨骼肌中GLUT4 mRNA 量增加約2 倍， GLUT4 增加50% ， 經(jīng)過兩次耐力訓(xùn)練（ 每天一次） GLUT4 增加約2 倍， 而GLUT4 mRNA 量未再增加， 在胰島素刺激情況下細(xì)胞膜上GLUT4 含量較正常組高2 倍[5] 。Ren 還觀察到正常大鼠運(yùn)動3 小時后， 骨骼肌細(xì)胞內(nèi)GLUT4 mRNA 和蛋白含量就有所增加， 而且GLUT4蛋白含量的增加可持續(xù)到停止運(yùn)動1 周后， GLUT4含量的增加和骨骼肌對胰島素敏感性的改變在時間上和程度上相吻合。Cox 等也研究了短期運(yùn)動訓(xùn)練對老年人骨骼肌細(xì)胞GLUT4 的影響， 經(jīng)過7 天的耐力運(yùn)動， 老年人骨骼肌細(xì)胞GLUT4 的含量明顯增加， 同時胰島素活性也明顯增加[6] 。Martineau 等研究表明， 運(yùn)動訓(xùn)練不但能夠增加老年大鼠骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的GLUT4 含量， 而且可使老年大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)GLUT4 含量明顯增加， 促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用， 改善葡萄糖耐量 。因此， 通過有規(guī)律的運(yùn)動鍛煉有望改善因增齡引起的骨骼肌細(xì)胞GLUT4 含量減少， 這對預(yù)防老年人發(fā)生胰島素抵抗， 改善外周組織對胰島素的敏感性有重要作用。

綜上所述，深入研究運(yùn)動對glut4的影響，能夠?yàn)槲覀兲峁└茖W(xué)的治療2型糖尿病的方法。

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